Centre IMAGe: Capsules d'information

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À noter

Les capsules d’information sont rédigées par les pharmaciennes du centre IMAGe ou par les étudiants en stage au centre IMAGe. Elles condensent l’information scientifique consultée sur un sujet précis pour faire ressortir des recommandations pratiques sur l’utilisation de médicaments durant la grossesse ou l’allaitement. Elles s’adressent aux professionnels de la santé qui prennent en charge des patientes enceintes ou qui allaitent. Les informations contenues dans ces capsules ne constituent en aucun cas une ligne de conduite et ne remplacent pas un avis médical ou pharmaceutique pour une patiente donnée sur l’utilisation d’un médicament durant la grossesse et l’allaitement.

 

2017

La prégabaline durant la grossesse - une mise à jour

La prégabaline (LyricaMD et autres dénominations commerciales) est indiquée pour le traitement de la douleur neuropathique d’origine centrale ou périphérique et pour les douleurs associées à la fibromyalgie. Elle est parfois également prescrite pour l’épilepsie ou les troubles anxieux (1).

Données pharmacocinétiques

Il n’existe pas de données sur le passage placentaire de la prégabaline, mais étant donné son poids moléculaire faible et son absence de liaison protéique, un passage par diffusion passive ne peut être exclu. Le temps de demi-vie de la prégabaline est d’environ six heures (2).

Données animales

La prégabaline n’est pas tératogène selon les études effectuées par le fabricant sur les souris, les rates et les lapines (1). Cependant, dans d’autres études, l’administration de doses supérieures aux doses utilisées chez l’humain a entraîné des anomalies squelettiques, des anomalies du système nerveux central et une diminution du poids de naissance chez les petits des rates et des lapines (3). Certains experts estiment que les anomalies observées ne peuvent pas nécessairement s’expliquer par la toxicité maternelle associée aux doses élevées employées (3). Des anomalies squelettiques ont aussi été observées chez les souris après une administration parentérale (3).

Au cours des études de toxicité prénatale et postnatale, des doses élevées de prégabaline administrées aux rates ont mené à une diminution du taux de survie des petits, à des troubles du comportement et ont affecté les fonctions reproductives des petits ayant atteint l’âge adulte (2).

Données épidémiologiques humaines

Il existe encore peu de données à ce jour sur l’innocuité de la prégabaline chez la femme enceinte. Les trois séries de cas et les deux études épidémiologiques publiées sont résumées dans cette section.

Le fabricant rapporte avoir suivi 26 patientes traitées avec la prégabaline et devenues enceintes dans le cadre d’essais cliniques. Toutes les femmes ont cessé de prendre la prégabaline dès que la grossesse a été confirmée. Parmi elles, dix femmes ont donné naissance à des enfants en santé (dont un enfant avec un petit hémangiome sur le cuir chevelu), cinq femmes ont eu un avortement spontané, cinq femmes ont eu un avortement thérapeutique (pour des raisons inconnues) et six issues de grossesses sont inconnues (4). Un registre norvégien (Medical Birth Registry of Norway) a recensé 30 enfants de 1999 à 2011 dont les mères ont été traitées par la prégabaline en monothérapie durant la grossesse (durée et trimestre d'exposition non précisés). Une malformation a été observée, sans détail sur la nature de la malformation (5). Une autre base de données européenne a dénombré deux enfants présentant des malformations (une malformation cardiaque et une fente labiopalatine) parmi les 46 nouveau-nés dont la mère avait reçu une ordonnance de prégabaline durant la grossesse (6).

Des chercheurs européens ont suivi le déroulement de 164 grossesses exposées à la prégabaline entre 2004 et 2013 dans le cadre d’une étude prospective multicentrique (7). La majorité des expositions étaient limitées au premier trimestre de la grossesse, le médicament ayant été arrêté de manière précoce en grossesse dans la plupart des cas. En restreignant l’analyse aux expositions ayant eu lieu au premier trimestre, le risque de malformation congénitale majeure était augmenté dans le groupe exposé par rapport au groupe de comparaison (6,0% contre 2,1% dans le groupe de comparaison, soit un rapport de cote de 3,0 IC95% [1,2-7,9]). Les anomalies observées comprenaient quatre anomalies du système nerveux central (augmentation significative, 3,2% contre 0,5%, rapport de cote 6,2 IC95% [1,4-28,3]), deux anomalies squelettiques, deux anomalies cardiaques et une anomalie cutanée vasculaire. Si cette étude présente un signal pour une augmentation du risque d’anomalies, il reste important de considérer les limites méthodologiques de cette recherche, notamment l’absence de prise en compte de plusieurs facteurs de confusion possibles, une exposition au tabac plus importante dans le groupe prégabaline, ainsi que l’absence d’un effet dose-réponse manifeste (8). Cette étude a été discutée dans le cadre des clubs de lecture du centre IMAGe.

Finalement, une étude épidémiologique récente a utilisé des bases de données d’assurance aux États-Unis pour retracer 477 femmes ayant rempli au moins une ordonnance de prégabaline en début de grossesse, ainsi que 174 dans une base de données supplémentaire (9). Le risque de malformations majeures n’était pas augmenté chez les bébés exposés par rapport à un groupe de comparaison dans les analyses ajustées par scores de propension (risque relatif ajusté 1,16 IC95% [0,81-1,67] dans la première base de données, risque relatif ajusté 1,03 IC95% [0,56-1,9] dans la seconde). Aucun enfant exposé n’a reçu de diagnostic d’anomalie du système nerveux central. Ces données ne confirment donc pas le signal de l’étude prospective européenne. Ce type d’étude comporte également des limites méthodologiques : on ne peut pas confirmer que les femmes ont réellement pris le médicament prescrit, le diagnostic de malformation est basé sur des codes d’archives et seules les grossesses menant à des enfants vivants sont prises en compte.

Très peu de données ont pu être retracées dans la documentation scientifique sur les autres conséquences potentielles d’une exposition prénatale à la prégabaline (p. ex., complications obstétricales, néonatales, impacts sur le développement de l’enfant, changements pharmacocinétiques durant la grossesse). Dans l’étude prospective européenne,  des complications néonatales ont été observées chez cinq bébés sur les 13 dont la mère a été traitée jusqu’à la fin de la grossesse, souvent en association avec d’autres médicaments (7).

En résumé

Les données limitées cumulées jusqu’à présent montrent un risque d’anomalies congénitales qui  pourrait être augmenté par rapport au risque de base, avec un signal possible pour les anomalies du système nerveux central. Ce signal, repéré dans une étude prospective, n’a pas été confirmé par une autre étude récente. Ces données devront faire l’objet de nouvelles évaluations avant de conclure hors de tout doute à un risque augmenté pour une patiente traitée au début de sa grossesse. Rappelons que le risque de base d’anomalies congénitales majeures est d’environ 2 à 3 % dans la population; dans l’étude qui a décrit un risque accru, les femmes traitées au premier trimestre avaient un risque de l’ordre de 6 %.

Ainsi, en prévision d’une grossesse, lorsque la condition de la patiente le permet, il est préférable d’envisager des options mieux connues pour soulager les douleurs (10). Les patientes traitées avec ce médicament et qui deviennent enceintes doivent être avisées du manque de données d’innocuité de ce médicament durant la grossesse. Les données actuelles peuvent néanmoins justifier la poursuite du médicament pour le traitement de certaines conditions douloureuses chroniques ou pour le traitement de l’épilepsie, par exemple. Au cours des examens de suivi de grossesse, il conviendra d’évaluer le développement du fœtus lors de l’échographie recommandée entre la 18ème et 22ème semaine de grossesse, en s’attardant particulièrement au développement du système nerveux du fœtus. Les équipes médicales devront être avisées des complications néonatales potentielles si le traitement est poursuivi jusqu’à l’accouchement.

Les femmes enceintes qui reçoivent la prégabaline pour le traitement de l’épilepsie peuvent participer au registre nord-américain des antiépileptiques (North American Antiepileptic Drug (NAAED) Pregnancy Registry, ligne sans frais (les femmes doivent appeler elles-mêmes, service en anglais et en français): 1-888-233-2334, site web : http://www.aedpregnancyregistry.org/).

 

Capsule initialement publiée sur le site du centre IMAGe en octobre 2010 et mise à jour en mai 2014

Révision par Brigitte Martin, pharmacienne

Décembre 2017

 

Références

  1. Association des pharmaciens du Canada. Monographie de LyricaMD. Compendium des produits et spécialités pharmaceutiques.Ottawa : Association des pharmaciens du Canada, 2010 : 1514-22.
  2. Briggs GG, Freeman RK, Yaffe SJ. Drugs in pregnancy and lactation. A reference guide to fetal and neonatal risk. 9th ed. Philadelphia, PA: Lippincott William & Wilkins, 2015: 1149-50.
  3. Prégabaline. Dans REPRORISK® System (version électronique). Truven Health Analytics, Greenwood Village, Colorado, USA. Accessible à : http://www.micromedexsolutions.com/
  4. Shah J et al. Case reports of pregnancies in pregabalin clinical studies. Epilepsia 2009; 50 (suppl 10):113-4
  5. Veiby G, Daltveit AK, Engelsen BA, Gilhus NE. Fetal growth restriction and birth defects with newer and older antiepileptic drugs during pregnancy. J Neurol 2014; 261(3):579-88.
  6. Maurand A, Hurault-Delarue C, Beau AB, et al. Pregnancy outcome in women exposed to pregabalin or gabapentin during pregnancy : a pharmacoepidemiology study in EFEMERIS database. Fundamental and Clinical Pharmacology 30(suppl 1):8–9.
  7. Winterfeld U, Merlob P, Baud D, et al. Pregnancy outcome following maternal exposure to pregabalin may call for concern. Neurology 2016;86(24):2251-7.
  8. Jutzeler CR, Cragg JJ, Warner FM, et al. Journal club : pregnancy outcome following maternal exposure to pregabalin may call for concern. Neurology 2017;88:e5-7.
  9. Patorno E, Bateman BT, Huybrechts KF, et al. Pregabalin use in pregnancy and the risk of major congenital malformations. Neurology 2017;88:1-6.
  10. Morin C, Villeneuve E, Prot-Labarthe S et al. Douleur. Dans: Ferreira E, Martin B et Morin C. Grossesse et allaitement : guide thérapeutique. 2e éd. Montréal : Éditions du CHU Sainte-Justine, 2013 : 883-918.

L’innocuité durant la grossesse du mannitol utilisé comme excipient dans les préparations pharmaceutiques

La Société des obstétriciens et gynécologues du Canada (SOGC) et l’Association des obstétriciens et gynécologues du Québec (AOGQ) ont dernièrement fait part de leurs inquiétudes à Santé Canada et aux professionnels de la santé au sujet du mannitol contenu dans les comprimés de Apo-Doxylamine/B6 DR® et de pms-doxylamine-pyridoxine® (1,2). Le fabricant qui commercialise le Diclectin® a également alerté les pharmaciens et les médecins et a laissé entendre que les produits génériques de leur produit peuvent comporter des risques pour les femmes enceintes (3). Ces groupes soulignent l’absence de données sur le mannitol durant la grossesse et soutiennent que ses éventuels effets diurétiques et la possibilité d’une accumulation fœtale en cas d’utilisation prolongée constituent des risques pour la grossesse.

Comme le mannitol est retrouvé non seulement dans ces deux nouveaux médicaments génériques mais aussi dans plusieurs autres produits alimentaires et pharmaceutiques d’usage courant, il convient d’examiner les données factuelles pour mieux comprendre la portée réelle de ces affirmations.

Définitions et utilisation actuelle du mannitol

Le mannitol est un isomère du sorbitol. Il fait partie de la classe des polyols (aussi nommés polyalcools, ou « alcools de sucre »), tout comme le sorbitol, le maltitol et le xylitol. Les polyols sont naturellement présents dans certains légumes et fruits (4) : on retrouve ainsi du mannitol dans le chou-fleur (environ 2,96 g par 100 g), les champignons (2,63 g par 100 g), le céleri (1,5 g par 100 g), le melon d’eau (0,24 g par 100 g), par exemple (5,6).

Au Canada, aux États-Unis et en Europe, le mannitol et d’autres polyols font partie de la liste des additifs alimentaires autorisés (7-9). Comme ces substances ont un goût sucré mais peu d’effets sur la glycémie, ils sont utilisés comme succédanés de sucre dans certains aliments comme les desserts glacés, les gommes à mâcher et les confiseries (4) (p. ex. gomme à mâcher Trident®, bonbons Mentos®, etc.). L’ingestion de mannitol ou d’autres polyols en quantité importante peut entraîner des malaises digestifs et des effets laxatifs par effet osmotique (4). Pour le mannitol, cet effet laxatif est remarqué à partir de doses uniques de 10 g (8-10).

Le mannitol est utilisé par l’industrie pharmaceutique comme excipient : on en retrouve dans plusieurs comprimés à dissolution orale (p. ex. Prevacid Fastabs®) mais aussi dans d’autres formes pharmaceutiques (p. ex. Losec® comprimés et gélules, certaines formulations de Gaviscon® extra-fort comprimés à croquer, Pantoloc® en comprimés, certaines formulations de Lactaid®, certaines formulations pédiatriques croquables d’acétaminophène), y compris des formulations parentérales (p. ex. Copaxone®). La plupart des fabricants n’indiquent pas la teneur en mannitol de leurs produits dans leur monographie. Chaque comprimé de Apo-Doxylamine/B6 DR® contient 0,137 g de mannitol (11). Pharmascience ne nous a pas fourni la teneur en mannitol de ses comprimés de doxylamine/pyridoxine.

Le mannitol est également commercialisé comme médicament au Canada et utilisé par voie intraveineuse comme diurétique osmotique et dans le traitement de l’œdème cérébral (12,13). Le mannitol agit en augmentant la pression osmotique du filtrat glomérulaire, ce qui empêche la réabsorption tubulaire d’eau et d’électrolytes et augmente la diurèse. Le mannitol agirait également dans l’hypertension intracrânienne en favorisant les mouvements d’eau à partir du parenchyme cérébral par son effet sur l’osmolarité extracellulaire (12-14). Les doses utilisées pour obtenir ces effets sont de l’ordre de 0,25 à 1 g/kg par voie intraveineuse, et jusqu’à 2 g/kg dans certaines indications (12,13), ce qui correspond à une dose de 15 à 140 g par voie IV pour un adulte de 70 kg. L’administration du médicament peut être répétée à toutes les quatre à six heures.

Absorption orale du mannitol

L’absorption du mannitol par le tractus digestif est incomplète : les études pharmacocinétiques montrent qu’entre 7 % et 65 % d’une dose ingérée est absorbée (15-17). L’étendue de l’absorption semble varier en fonction de la dose administrée ainsi que des conditions digestives associées (p. ex., présence de diarrhée ou le syndrome du côlon irritable) (5, 16). Le mannitol est éliminé par voie rénale.

Passage placentaire

On a détecté la présence de mannitol dans le sang du cordon ombilical des bébés dont les mères avaient reçu 10 g de mannitol IV pour une dose suivie d’une perfusion continue de 6 g/h jusqu’à la césarienne (18,19). Les concentrations mesurées dans le sang de cordon correspondaient à environ 40 à 70 % des concentrations plasmatiques maternelles. Une autre équipe de chercheurs a également observé la présence de mannitol dans le liquide amniotique après l’administration de doses intraveineuses de 12 à 20 g de mannitol IV (20). Les concentrations étaient généralement supérieures dans le liquide amniotique par rapport au sang maternel. Ainsi, le passage placentaire du mannitol est bien documenté et s’apparente à celui de plusieurs médicaments utilisés durant la grossesse. Il est néanmoins impossible de savoir si ces concentrations peuvent mener à une accumulation dans le compartiment fœtal puisque les mesures ont été faites pendant 4 heures seulement après l’administration.

Les données en grossesse

Données animales

L’administration de mannitol par voie orale à des souris, rates, lapines et hamsters durant la gestation n’a pas été associée à un risque tératogène (21). Les doses testées variaient entre 0,016 et 1,6 g/kg/jour, soit des doses inférieures aux doses intraveineuses menant à des effets diurétiques.

L’administration de mannitol par voie intraveineuse à des rates a été associée à des lésions hémorragiques chez la progéniture exposée in utero, sans risque accru d’anomalies (22). Les doses testées dans cette étude occasionnaient de la déshydratation chez les animaux traités. Les études menées chez les lapines recevant des doses sous-cutanées n’ont pas mené à un risque augmenté de complications pour la progéniture (22). Dans l’ensemble, ces données ne supportent pas un risque accru d’anomalies congénitales chez l’animal, mais laissent présager que les effets diurétiques associées à une utilisation parentérale pourraient avoir des conséquences pour la progéniture.

Données humaines

Il n’existe pas de données épidémiologiques ou cliniques pour vérifier l’innocuité du mannitol chez la femme enceinte. L’utilisation de mannitol intraveineux dans de très petites séries de cas de femmes enceintes traitées en neurochirurgie, surtout au deuxième et troisième trimestre, n’a pas été associée à des anomalies. Deux morts fœtales ont été rapportées dans ces notifications de cas, sans qu’on puisse établir un lien de causalité avec l’administration du médicament, la condition médicale maternelle sous-jacente ayant probablement contribué à la survenue des complications (22). Comme tout soluté hypertonique administré par voie intra-amniotique, l’injection intra-amniotique de mannitol peut induire un avortement (22).

Les avis d’experts

En l’absence de données épidémiologiques ou cliniques, la plupart des références consultées s’appuient sur des avis d’experts qui doivent prendre en compte les propriétés physicochimiques du produit. Ainsi, le recours au mannitol comme laxatif, un usage reconnu dans certains pays d’Europe, est jugé acceptable durant la grossesse (23) ; son emploi comme édulcorant ne suscite pas d’inquiétudes selon une équipe canadienne (24) ; le mannitol est considéré compatible avec la grossesse comme diurétique ou dans le traitement de conditions comme l’œdème cérébral (25).

Les autres excipients

De façon générale, il existe très peu de données spécifiques sur l’innocuité des excipients durant la grossesse (26). Le fait que ces produits soient généralement considérés inertes n’empêche pas que certains d’entre eux puissent comporter des risques. C’est le cas de l’alcool présent en concentrations parfois importantes dans certains élixirs. Il serait certainement souhaitable de mieux connaître le profil de sécurité de tous les ingrédients inactifs présents dans les médicaments.

Certains médicaments ont fait l’objet d’études épidémiologiques extensives ; on pourrait extrapoler que les excipients contenus dans ces médicaments bénéficient de l’innocuité reconnue à l’ingrédient actif. Ainsi, comme on cumule plusieurs milliers d’expositions à l’oméprazole sans conséquences néfastes identifiées pour la grossesse et que plusieurs formulations de ce médicament contiennent du mannitol, on pourrait être tenté d’en extrapoler l’innocuité. Il reste que dans la vaste majorité des études publiées, comme ici dans le cas des études sur l’oméprazole, on ne connaît pas les excipients contenus dans les préparations utilisées par les femmes enceintes.

Conclusion

Les quantités de mannitol utilisé comme excipient dans les médicaments restent généralement bien inférieures aux doses pouvant mener à des effets digestifs ou diurétiques. Une femme qui prend quatre comprimés par jour d’Apo-Doxylamine/B6 DR® consomme 0,55 g de mannitol par jour, une quantité inférieure à une portion alimentaire de chou-fleur ou de céleri. Si la moitié de ce mannitol est absorbé, elle s’expose à l’équivalent de 0,27 g de mannitol par jour, soit moins de 2 % de la plus petite dose diurétique recommandée.

L’examen des preuves scientifiques accumulées à ce jour ne permet pas d’identifier de risque concret pour la grossesse suite à l’exposition au mannitol utilisé comme excipient. Si les données épidémiologiques humaines supportant la sécurité de cet excipient sont manquantes, la présence de mannitol dans certains fruits et légumes laisse supposer que l’exposition à de petites quantités ne comporte pas de risque majeur pour le déroulement de la grossesse.

 

Rédigé le 12 octobre par:

L’équipe des pharmaciens du centre IMAGe (Info-Médicaments en Allaitement et Grossesse) du CHU Sainte-Justine

Brigitte Martin, B.Pharm., M.Sc., clinicienne associée UdeM, responsable du centre IMAGe
Caroline Morin, B.Pharm., M.Sc., clinicienne associée UdeM, chef de l'équipe des pharmaciens de l'équipe mère-enfant du CHU Sainte-Justine
Ema Ferreira, B.Pharm., M.Sc., Pharm. D., vice doyenne, Faculté de pharmacie, Université de Montréal
Marie-Sophie Brochet, B.Pharm., M.Sc., clinicienne associée UdeM
Geneviève Fortin, B.Pharm., M.Sc., clinicienne associée UdeM
Geneviève Ouellet, B.Pharm., M.Sc., clinicienne associée UdeM
Charles-Olivier Chiasson, D.Pharm., M.Sc., clinicien associé UdeM

 

En collaboration avec :

Dre Lucie Morin, MD, FRCSC, Chef du département d'obstétrique-gynécologie CHU Sainte-Justine, professeure agrégée faculté de médecine Université de Montréal
Dre Evelyne Rey, MD, chef du service de MIGO (médecine interne obstétricale et gynécologique), CHU Sainte-Justine

 

Références

  1. Blake J. Lettre adressée à la conseillère médicale en chef, Santé Canada et conseillère médicale principale. Accessible à : https://sogc.org/files/Final%20letter%20to%20Health%20Canada%20re%20Mannitol_FR.pdf. Page consultée le 10 octobre 2017.
  2. Simard F. Produits génériques approuvés par Santé Canada. Lettre adressée  à la conseillère médicale en chef / Conseillère médicale principale, Santé Canada.
  3. Entreprise pharmaceutique Duchesnay. Avis important aux pharmaciens. Avis transmis par télécopieur aux pharmaciens du Québec le 25 septembre 2017.
  4. Santé Canada. Polyols. Accessible à : https://www.canada.ca/fr/sante-canada/services/aliments-nutrition/salubrite-aliments/additifs-alimentaires/succedanes-sucre/polyalcools-polyols-polydextrose-utilises-guise-agents-edulcorants-aliments-salubrite-aliments.html. Page consultée le 10 octobre 2017.
  5. Yao CK et coll. Dietary sorbitol and mannitol : food content and distinct absorption pattern between healthy individuals and patients with irritable bowel syndrome. J Hum Nutr Diet 2014;27 suppl 2:263-75.
  6. Muir JG et coll. Measurement of short-chain carbohydrates in common australian vegetables and fruits by high-performance liquid chromatography (HPLC). J Agric Food Chem 2009;57 :554-65.
  7. Santé Canada. Liste des édulcorants autorisés (Listes des additifs alimentaires autorisés). Accessible à : https://www.canada.ca/fr/sante-canada/services/aliments-nutrition/salubrite-aliments/additifs-alimentaires/listes-autorises/9-edulcorants.html. Page consultée le 10 octobre 2017.
  8. Food and Drug Administration (FDA). Select Committee on GRAS Substances (SCOGS) Opinion: Mannitol. Accessible à : https://www.fda.gov/food/ingredientspackaginglabeling/gras/scogs/ucm260072.htm. Page consultée le 10 octobre 2017.
  9. European Medicine Agency (EMA). Excipients et informations pour la notice.
    Accessible à :  http://www.ema.europa.eu/docs/fr_FR/document_library/Scientific_guideline/2009/09/WC500003412.pdf. Page consultée le 10 octobre 2017.
  10. INCHEM. Chemical Safety Information from Intergovernmental Organizations. Mannitol. Accessible à : http://www.inchem.org/documents/jecfa/jecmono/v21je10.htm. Page consultée le 10 octobre 2017.
  11. Dorval M. Service de l’information sur les médicaments DISpedia, Apotex Inc. Communication personnelle, 18 septembre 2017.
  12. Corporation Baxter. Monographie d’Osmitrol® injectable, USP (Mannitol injectable, Solution pour perfusion diurétique osmotique). Date de révision: 4 février 2016. Accessible en ligne: http://www.baxter.ca/fr_CA/assets/downloads/monographs/OSMITROL_PI_FR.pdf. Page consultee le 10 octobre 2017.
  13. Mannitol. Dans : DRUGDEX® System (version électronique). Truven Health Analytics, Greenwood Village, Colorado, USA. Accessible à : http://www.micromedexsolutions.com/. Page consultée le 10 octobre 2017.
  14. Mannitol. Dans : Lexicomp [En ligne]. Hudson (OH): Lexicomp, Inc; accessible à www.uptodate.com. Page consultee le 10 octobre 2017.
  15. Young TK et coll. Mannitol absorption and excretion in uremic patients regularly treated with gastrointestinal perfusion. Nephron 1980;25(3):112-6.
  16. Nasrallah SM. Mannitol absorption and metabolism in man. Am J Med Sci 1969;258(2):80-8.
  17. Camilleri M et coll. Understanding measurements of intestinal permeability in healthy humans with urine lactulose and mannitol excretion. Neurogastroenterol Motil. 2010;22(1):e15-26.
  18. Bain MD et coll. In vivo permeability of the human placenta to inulin and mannitol. Journal of Physiology 1988;399:313-9.
  19. Bain MD et coll. Permeability of the human placenta in vivo to four non-metabolized hydrophilic molecules. J Physiol 1990;431:505–13.
  20. Basso A et coll. Passage of mannitol from mother to amniotic fluid and fetus. Obstet Gynecol 1977;49(5):628-31.
  21. Mannitol. Dans: Teris, REPRORISK® System (version électronique). Truven Health Analytics, Greenwood Village, Colorado, USA. Accessible à : http://www.micromedexsolutions.com/ (Page consultée le 10 octobre 2017).
  22. Mannitol. Dans: Reprotox, REPRORISK® System (version électronique). Truven Health Analytics, Greenwood Village, Colorado, USA. Accessible à : http://www.micromedexsolutions.com/ (Page consultée le 10 octobre 2017).
  23. Schaefer C, Peters P, Miller RK. Drugs during pregnancy and lactation : Treatment options and risk assessment. 3e éd. London: Elsevier B.V.; 2015.
  24. Pope E, Koren G, Bozzo P. Sugar substitutes during pregnancy. Can Fam Physician 2014;60(11):1003-5.
  25. Briggs GG, Freeman RK, Yaffe SJ. Drugs in pregnancy and lactation. A reference guide to fetal and neonatal risk. 9th ed. Philadelphia, PA: Lippincott William & Wilkins, 2015.
  26. Finkelstein Y et al. Inactive pharmaceutical ingredients: Implications for pregnancy. Can J Clin Pharmacol 2007;14(1):e17-e28.

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2016

Exposition anténatale aux antidépresseurs et trouble déficitaire de l’attention avec hyperactivité

17 JUIN 2016

Quelques recherches ont récemment porté sur l’association entre l’exposition anténatale aux antidépresseurs et le risque de trouble déficitaire de l’attention avec hyperactivité (TDAH) chez l’enfant. Cette capsule d’information s’adresse aux professionnels de la santé qui souhaitent prendre connaissance des données disponibles à ce jour sur ce sujet pour conseiller les patientes qui planifient une grossesse ou sont enceintes.

Le TDAH

Le TDAH est un trouble neurodéveloppemental dont les symptômes cardinaux sont l’inattention, l’hyperactivité et l’impulsivité (1). La prévalence du TDAH chez l’enfant est estimée à 7%, un taux qui varie selon les seuils diagnostiques, les lieux de pratique et les modes d’évaluation par différents professionnels (2). Cliniquement, de multiples conditions pédopsychiatriques comme les troubles anxieux, le trouble oppositionnel avec provocation, les troubles du langage, le trouble de régulation des processus neurosensoriels, le trouble de l’humeur, le trouble de la relation parent-enfant, voire les troubles de l’attachement ou le trouble du spectre de l’autisme (TSA) peuvent mimer la symptomatologie du TDAH ou y être associées. Le diagnostic différentiel peut être difficile à faire, ce qui peut entraîner tantôt un risque de surdiagnostic et tantôt de sous-diagnostic.

Parmi les facteurs de risque de TDAH identifiés dans les recherches menées à ce jour, la composante héréditaire semble prépondérante et est observée dans la majorité des cas (environ 80%); d’autres facteurs ont été également proposés, comme la prématurité, l’exposition prénatale au tabac ou à l’alcool, les traumatismes crâniens ou les maladies neurologiques (1).

Les études explorant le lien entre l’exposition anténatale aux antidépresseurs et le TDAH

Figueroa 2010 (3)

Dans cette étude américaine, réalisée par croisement de bases de données de réclamations d’assurances, des liens ont été observés entre des psychopathologies maternelles (TDAH, bipolarité, trouble psychotique, trouble dépressif) et paternelles (TDAH) et le risque d’avoir un enfant présentant un TDAH. Les résultats ont aussi montré une association entre la prise de bupropion durant la grossesse et le risque de TDAH chez l’enfant (rapport de cote (RC) 3,63; IC95% 1,2-11,04). Cette association demeure imprécise, avec un intervalle de confiance très large, car elle se base sur seulement 114 grossesses exposées au bupropion, dont 5 enfants diagnostiqués avec le TDAH.

Il est intéressant de noter que cette étude n’a pas relevé d’association entre la prise d’ISRS durant la grossesse et le risque de TDAH chez l’enfant (RC 0,91; IC95% 0,51-1,6).

Laugesen et al. 2013 (4)

Cette étude danoise, également menée par croisement de bases de données, ne laisse pas supposer qu’il existe un lien de causalité entre l’exposition anténatale aux antidépresseurs et le TDAH chez l’enfant. En comparant des enfants exposés in utero aux antidépresseurs à des enfants nés de mères n’ayant jamais pris d’antidépresseur, les auteurs ont mesuré un rapport de risque (hazard ratio) ajusté légèrement augmenté pour le TDAH, soit 1,2 (IC95% 1,1-1,4). Toutefois, dans une analyse restreinte à la fratrie permettant de contrôler pour les facteurs potentiellement confondants liés à l’environnement familial (p. ex. : prédisposition génétique, problèmes de santé maternels, statut socioéconomique), on ne retrouvait pas de lien entre l’exposition anténatale aux antidépresseurs et le TDAH (RC ajusté 0,7 (IC95% 0,4-1,4)).

On note enfin dans cette étude une association entre la prise d’un antidépresseur avant la grossesse et le diagnostic de TDAH chez l’enfant (rapport de risque ajusté 1,6 (IC95% 1,5-1,8)). Ceci laisse supposer que la psychopathologie maternelle elle-même représente un facteur potentiellement confondant qui doit être soigneusement pris en compte lors de la réalisation d’études sur le sujet.

Clements et al.2015 (5) et Castro et al. 2016 (6)

Un groupe de chercheurs du Massachusetts, dans le nord-est des États-Unis, a publié récemment deux études de croisement de bases de données issues de trois grands hôpitaux. Chacune des publications porte sur des cohortes indépendantes l’une de l’autre.

Dans leur publication de 2015, les chercheurs ont observé une association entre la prise d’antidépresseurs durant la grossesse et le TDAH, et cela même après avoir ajusté pour la dépression maternelle (RC ajusté 1,81 (IC95% 1,22-2,70)). Les auteurs ont proposé que cette augmentation du risque, modeste en valeur absolue, puisse s’expliquer par la présence de facteurs confondants résiduels. C’est ce qui a motivé leur seconde étude.

Dans leur publication de 2016,  les résultats (bruts et ajustés) n’étaient pas en faveur d’une association entre la prise d’antidépresseurs durant la grossesse et le TDAH, tandis que la prise d’antidépresseurs avant la grossesse était associée à un risque augmenté. À la lumière de ces résultats, les auteurs laissent supposer que les liens rapportés dans les études précédentes entre l’exposition anténatale aux antidépresseurs et le TDAH chez l’enfant sont probablement de « faux positifs » causés en partie par un biais d’indication.

Malm et al. 2016(7)

Cette étude populationnelle prospective récente a utilisé des bases de données finlandaises nationales pour évaluer les associations entre le traitement antidépresseur pendant la grossesse et les diagnostics de dépression, d’anxiété, de TSA et de TDAH chez les enfants, qui pouvaient avoir jusqu’à 14 ans au moment de l’analyse. Trois groupes de comparaison ont été construits de façon à prendre en compte le plus précisément possible les facteurs de confusion potentiels.

Les taux d’anxiété, de TSA et de TDAH chez les enfants n’étaient pas augmentés dans le groupe exposé aux ISRS en grossesse par rapport au groupe de comparaison exposé à la maladie seulement (sans médicament) ou par rapport au groupe dont les mères avaient cessé leur ISRS avant la grossesse. L’incidence cumulative de dépression s’est avérée néanmoins augmentée chez les enfants exposés aux ISRS durant la grossesse comparativement aux enfants des groupes de comparaison.

Cette étude de grande envergure, la première à évaluer les diagnostics des enfants suivis systématiquement jusqu’à l’adolescence, infirme le lien entre l’exposition aux ISRS durant la grossesse et le TDAH et appuie le fait que la psychopathologie maternelle est un facteur de confusion essentiel à prendre en compte dans la réalisation des études sur le sujet. L’association entre l’exposition aux ISRS et la dépression chez les adolescents demande certainement à être explorée davantage.

L'interprétation des données

En évaluant l’ensemble des données publiées à ce jour, il est important de rappeler que les bases de données utilisées pour ces recherches sont d’abord créées à des fins administratives. Elles permettent de colliger des informations pour de très grands échantillons, mais elles ne sont pas conçues pour étudier les conséquences d’une exposition à un médicament durant la grossesse. Les données disponibles, ainsi que les covariables d’intérêt, peuvent être incomplètes (p. ex. : pas de données sur l’observance des mères à leur traitement, ni sur les habitudes de vie comme le tabagisme ou la consommation d’alcool). Les codes diagnostics utilisés pour la classification des conditions médicales ne tiennent pas compte de la sévérité de la condition ou des comorbidités. De plus, toutes les covariables génétiques n’ont pas été prises en compte (p. ex. : TDAH paternel) et le diagnostic parental n’a pas toujours été bien documenté. Finalement, plusieurs tests statistiques ont généralement été réalisés, sans ajustement pour les comparaisons multiples; il se peut que les associations trouvées soient le fruit du hasard. Il faut considérer ces limites lors de l’interprétation des résultats.

Si on croyait autrefois que le TDAH disparaissait à la puberté, les études montrent maintenant qu’environ 60% des enfants atteints de TDAH auront des difficultés qui se maintiendront à l'âge adulte. La prévalence du TDAH chez l'adulte est maintenant estimée à 4,4% (1). Comme le TDAH est une pathologie relativement nouvellement reconnue chez l’adulte, la présence de TDAH non diagnostiqué chez les mères représente un biais potentiel dans les études réalisées à ce jour. Par exemple, une mère avec un TDAH non diagnostiqué et des comorbidités associées pourrait voir ses symptômes s’améliorer par la prise de bupropion ou de venlafaxine, des antidépresseurs qui ne sont pas approuvés pour traiter le TDAH mais qui ont montré une efficacité pour cette indication (8).

Plusieurs pathologies font partie du diagnostic différentiel du TDAH (p. ex. : trouble d’anxiété généralisée, trouble obsessionnel compulsif, dépression majeure), et le TDAH est très fréquemment associé à des comorbidités psychiatriques. Les relations complexes entre ces différents problèmes et leurs traitements viennent compliquer l’analyse des données.

Notons finalement qu’il n’existe pas à ce jour de modèle animal ou d’hypothèse physiopathologique avancée pour expliquer une association éventuelle entre l’exposition à un antidépresseur durant la grossesse et le développement de TDAH (6).

En somme

À ce jour, l’ensemble des données ne permettent pas de soutenir l’hypothèse que la prise d’antidépresseurs durant la grossesse augmente en soi le risque d’avoir un enfant diagnostiqué avec un TDAH. Il semble toutefois qu’il y ait un lien entre diverses psychopathologies maternelles et le TDAH chez l’enfant. On sait aussi que les études les plus récentes sur le stress maternel non traité durant la grossesse ont montré des associations potentielles avec le neurodéveloppement de l’enfant. On retient que la grande majorité des cas de TDAH pourraient s’expliquer par une prédisposition génétique et des facteurs environnementaux. 

Devant la décision d’entreprendre ou de poursuivre un traitement antidépresseur durant la grossesse, le clinicien et sa patiente doivent tenir compte de l’ensemble des risques et des bienfaits connus à traiter, mais aussi à ne pas traiter la condition maternelle (9). Les risques du non-traitement des conditions anxiodépressives ont été étudiés et devraient également être présentées aux femmes et à leurs familles : les risques de rechute après l’arrêt d’un traitement sont élevés, et une psychopathologie non traitée peut être à l’origine d’une entrave au suivi prénatal, d’une altération des fonctions physiologiques (p. ex. : menace de travail prématuré), d’une entrave à la préparation concrète pour l’arrivée du nourrisson, d’une rupture du réseau social, et de la possibilité d’effets indésirables directs sur le fœtus par le passage de taux élevés de cortisol transplacentaire, d’un risque d’exposition au tabac, à l’alcool, aux autres drogues, et d’un risque de suicide et d’infanticide.

Le traitement de la dépression périnatale est complexe et multimodal. Il doit tenir compte des effets d’une condition maternelle non traitée, de la trajectoire clinique des patientes, de la sévérité de leur condition et des différentes comorbidités souvent associées à la dépression. Les approches non médicales sont très importantes dans le traitement de la dépression et de l’anxiété périnatale. Pour plusieurs patientes, la place de la psychopharmacothérapie s’avérera aussi très importante afin d’optimiser le bien-être de la patiente et prévenir les conséquences d’une condition maternelle non traitée. En raison du fort niveau d’anxiété suscité chez les patientes par les traitements psychopharmacologiques durant la grossesse, il est important que les professionnels de la santé disposent d’une vision d’ensemble concernant ces traitements et qu’ils puissent communiquer de manière efficace les avantages et les risques d’un tel traitement durant la grossesse. Comme toujours, les décisions de traitement doivent être individualisées.

Rédigé par

  • Josianne Malo, pharmacienne au centre IMAGe (CHU Sainte-Justine)
  • Brigitte Martin, pharmacienne et responsable du centre IMAGe (CHU Sainte-Justine)
  • Dre Irena Stikarovska, pédopsychiatre et professeure adjointe de clinique, clinique de psychiatrie périnatale et du jeune enfant, CHU Sainte-Justine et Université de Montréal
  • Dr Martin St-André, pédopsychiatre et professeur agrégé de clinique, chef médical, clinique de psychiatrie périnatale et du jeune enfant, CHU Sainte-Justine et Université de Montréal
  • Juin 2016

Références

  1. Canadian Attention Deficit Hyperactivity Disorder Resource Alliance (CADDRA). Lignes directrices canadiennes sur le TDAH, 3e éd., Toronto : CADDRA, 2014.
  2. Thomas R, Sanders S, Doust J, et al. Prevalence of attention-deficit/hyperactivity disorder: a systematic review and meta-analysis. Pediatrics 2015;135(4):e994-1001.
  3. Figueroa R.Use of antidepressants during pregnancy and risk of attention-deficit/hyperactivity disorder in the offspring. J Dev Behav Pediatr 2010;31(8):641-8.
  4. Laugesen K, Olsen MS, Telén Andersen AB, et al. In utero exposure to antidepressant drugs and risk of attention deficit hyperactivity disorder: a nationwide Danish cohort study. BMJ Open 2013;3(9):e003507.
  5. Clements CC, Castro VM, Blumenthal, et al. Prenatal antidepressant exposure is associated with risk for attention-deficit hyperactivity disorder but not autism spectrum disorder in a large health system. Mol Psychiatry 2015;20(6):727-34.
  6. Castro VM, Kong SW, Clements CC, et al. Absence of evidence for increase in risk for autism or attention-deficit hyperactivity disorder following antidepressant exposure during pregnancy: a replication study. Transl Psychiatry 2016;6:e708.
  7. Malm H, Brown AS, Gissler M, et al. Gestational exposure to selective serotonin reuptake inhibitors and offspring psychiatric disorders: a national register-based study. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry 2016;55(5):359-66.
  8. Wilens TE, Faraone SV, Biederman J. Attention-deficit/hyperactivity disorder in adults. JAMA 2004;292:619-23.
  9. Martin B, St-André M. Dépression et troubles anxieux. Dans : Ferreira E, Martin B, Morin C. Grossesse et allaitement : guide thérapeutique. 2e éd. Montréal : Éditions du CHU Sainte-Justine, 2013:1017-42.

Les risques tératogènes du mofétilmycophénolate et de l’acide mycophénolique en exposition paternelle

06 JUIN 2016

Santé Canada, conjointement avec les fabricants, a publié en janvier dernier un avis portant sur les risques de tératogénicité du mofétilmycophénolate (MMF) et de l’acide mycophénolique (AMP) et sur les précautions requises lorsque ces médicaments sont administrés aux femmes en âge de concevoir. Cet avis comprend également des précautions lors de l’utilisation de ces immunosuppresseurs par des hommes:« Les hommes sexuellement actifs doivent être avisés d’utiliser des préservatifs pendant le traitement et durant au moins 90 jours après l’arrêt du mycophénolate. […] En outre, les partenaires féminines de patients de sexe masculin doivent être avisées d’utiliser une méthode de contraception hautement efficace durant le traitement et pendant un total de 90 jours après la dernière dose de tout produit à base de mycophénolate» (1). Cet avis fait suite à un communiqué similaire diffusé en 2015 par l’European Medicines Agency (2).

Or, si le potentiel tératogène de ces médicaments chez les femmes enceintes est bien établi, les risques lors d’une exposition paternelle restent à définir. Cette capsule s’adresse aux professionnels de la santé et présente l’état actuel des connaissances sur l’exposition paternelle au MMF et à l’AMP.

Les effets tératogènes du MMF et de l’AMP lorsque pris par les femmes

Le potentiel tératogène d’une exposition au MMF ou à l’AMP par les femmes durant la grossesse est reconnu depuis au moins dix ans (3). Une exposition pendant l’embryogenèse augmente considérablement le risque d’avortement spontané et est associée à un risque d’embryopathie caractéristique comportant notamment des anomalies craniofaciales (fentes labiopalatines, anomalies auriculaires et du conduit auditif, anomalies oculaires), ainsi que des anomalies cardiaques, digestives et digitales. Cette embryopathie est décrite chez 23 à 26% des enfants exposés in utero durant le premier trimestre de la grossesse, comparativement au risque de base d’anomalies majeures estimé à 2 à 3% dans la population générale, et à 4 à 5% chez les femmes ayant été greffées et traitées avec d’autres immunosuppresseurs (1,4,5). Compte tenu des caractéristiques pharmacocinétiques du médicament, un traitement avec le MMF ou l’AMP doit être arrêté au moins six semaines avant la conception pour éviter toute exposition embryonnaire (1,6,7). Le clinicien intéressé par la question de l’exposition maternelle peut être adressé aux références spécialisées (4,5,8).

Le traitement avec le MMF ou l’AMP par les hommes

De façon générale, en excluant les questions relatives à la fertilité, un médicament utilisé par un homme pourrait affecter le déroulement de la grossesse par deux mécanismes:

  1. Génotoxicité

Les médicaments qui possèdent des propriétés mutagènes ou clastogènes peuvent altérer le bagage génétique des spermatozoïdes par des mutations ponctuelles ou des anomalies chromosomiques, ou encore affecter l’expression de gènes par des phénomènes épigénétiques (9).Un délai d’au moins un cycle complet de spermatogenèse (soit environ trois mois) entre l’arrêt d’un traitement avec un médicament à fort potentiel génotoxique et une éventuelle conception permet de réduire la probabilité que l’ovule soit fécondé par un spermatozoïde porteur d’une anomalie (9,10).

Initialement, les études expérimentales présentées par les fabricants du MMF n’ont pas conclu à la présence d’effets mutagènes ou clastogènes (6). Cependant, des études subséquentes in vitro et in vivo chez l’animal ont montré que le médicament possède en fait des propriétés génotoxiques (11). De même, parmi les cinq tests différents effectués avec l’AMP, trois tests ont observé des effets génotoxiques, à des doses de l’ordre de 3 à 10 fois les doses utilisées en clinique (7).

Ainsi, le MMF et l’AMP pourraient affecter l’intégrité du bagage génétique du spermatozoïde fécondant. L’extrapolation de ces données expérimentales chez l’homme reste néanmoins à faire, et à ce jour, aucun cas d’anomalie génétique ou chromosomique associée à une exposition paternelle au MMF ou à l’AMP n’a été rapportée dans la littérature médicale. D’autres immunosuppresseurs comme l’azathioprine ou le méthotrexate ont également fait l’objet des mêmes préoccupations en raison de leur potentiel génotoxique; à ce jour, le recul clinique n’a pas permis de confirmer qu’une exposition paternelle à ces médicaments soit associée à un risque accru d’anomalies ou de complications obstétricales (10).

  1. Exposition par le sperme

Une fraction du médicament administré à un homme peut être distribuée dans le sperme et être absorbée dans la circulation sanguine maternelle lors d’une relation sexuelle, exposant ainsi l’embryon au médicament (12). Il existe peu d’information sur cette voie d’exposition. Néanmoins, les modélisations portant sur les médicaments les plus concentrés dans le sperme laissent présager que l’exposition pour la femme par cette voie est d’environ 1000 fois plus faible que l’exposition mesurée chez l’homme traité (12).

Nous n’avons retracé aucune donnée sur les concentrations de mycophénolate dans le sperme chez l’humain. Même si l’exposition embryonnaire par ce mécanisme est probablement très faible, il n’existe pas de donnée sur l’exposition minimale associée à un risque tératogène, ce qui explique les recommandations sur l’usage d’un préservatif par un homme traité par MMF ou AMP et dont la partenaire est enceinte (1,2). Il faut toutefois noter qu’il s’agit d’une recommandation basée sur un principe de précaution, car aucun cas d’embryopathie spécifique au mycophénolate n’a encore été documenté après une exposition paternelle au médicament.

Les données épidémiologiques en exposition paternelle

Les principales données épidémiologiques relatives à une exposition paternelle au MMF ou à l’AMP ont été publiées par l’équipe qui administre le National Transplantation Pregnancy Registry (NTPR) aux États-Unis (13). Le NTPR est un registre à participation volontaire qui centralise les données concernant le déroulement des grossesses chez les femmes et les hommes ayant subi une greffe.

Dans leur publication de 2013, les chercheurs ont analysé les données de152 hommes ayant eu un enfant après avoir reçu une greffe d'organe solide et traités avec le MMF ou l'AMP. Parmi les 208 grossesses enregistrées, on a rapporté 14 avortements spontanés et 194 naissances vivantes, dont six enfants nés avec des anomalies congénitales (aucune anomalie en lien avec l’embryopathie spécifique au mycophénolate telle que reconnue à l’heure actuelle). Les taux d’avortements spontanés, d’anomalies congénitales et de prématurité ainsi que les poids à la naissance des enfants étaient similaires à ceux provenant d'une banque de données de santé publique. Plusieurs limites méthodologiques de cette étude doivent être soulignées : l’incertitude quant à la nature prospective ou rétrospective de la collecte des données; la participation volontaire au registre, qui peut créer un biais de sélection; des données imprécises sur les précautions prises lors des relations sexuelles pendant la grossesse; l’absence de groupe de comparaison recruté et évalué de la même façon. Néanmoins, il s’agit d’une étude provenant d’un registre reconnu et qui compte un nombre important de participants.

Les résultats de cette étude se rajoutent à ceux d’une petite cohorte chinoise, dans laquelle on a suivi 69 hommes ayant conçu un enfant après une greffe rénale (14); 13 de ces hommes étaient traités avec une combinaison d’immunosuppresseurs comprenant le MMF, et tous les enfants sont nés en santé.

En somme

L’avis de Santé Canada recommande aux hommes traités par MMF ou AMP d’attendre 90 jours après l’arrêt du médicament avant de concevoir. Toutefois, il est important de souligner que ces recommandations sont basées sur le potentiel génotoxique du MMF et de l’AMP et non sur des risques observés en clinique. À ce jour, les données épidémiologiques portant sur les grossesses engendrées par des hommes traités avec le MMF ou l’AMP, bien que limitées, montrent des taux d’anomalies et de complications similaires aux risques de base dans la population générale. Des études supplémentaires sont certainement nécessaires afin de mieux cerner les conséquences d’une exposition paternelle et départager les risques théoriques des risques réels.

Les risques de modifier un traitement immunosuppresseur comprenant du MMF ou de l’AMP utilisé en prévention d’un rejet de greffe chez un homme sont considérables comparativement aux risques théoriques potentiels d’une exposition paternelle au médicament pour le fœtus (15).

L’analyse des risques et des bienfaits pourrait être différente dans le cas d’un homme traité pour une autre condition (p. ex. maladie autoimmune) pour laquelle d’autres immunosuppresseurs ou d’autres traitements pourraient être aussi efficaces; dans ce cas, une évaluation minutieuse des risques à modifier le traitement devra être entreprise par l’équipe médicale et le couple.

Rappelons que cette capsule porte uniquement sur l’exposition paternelle au MMF ou à l’AMP; la prise en charge d’une femme traitée par ces immunosuppresseurs est distincte et doit faire l’objet d’une évaluation risques/bienfaits différente.

  • Rédigé par :
  •  Marie-Kim Héraut, résidente en pharmacie
  • Révisé par Marie-Sophie Brochet et Brigitte Martin, pharmaciennes
  • Juin 2016

Références

  1. Santé Canada. CellCept (mofétilmycophénolate) et Myfortic (mycophénolate sodique) - Risque important de tératogénicité dans les produits à base de mycophénolate –Hoffmann-La Roche Limitée, Novartis Pharma Canada inc.2016 Jan. Accessible en ligne : http://canadiensensante.gc.ca/recall-alert-rappel-avis/hc-sc/2016/56690a-fra.php Site consulté le 9 mars 2016.
  1. European Medicine Agency (EMA). EMA recommends additional measures to prevent use of mycophenolate in pregnancy. Accessible en ligne : http://www.ema.europa.eu/ema/index.jsp?curl=pages/news_and_events/news/2015/10/news_detail_002418.jsp&mid=WC0b01ac058004d5c1 Site consulté le 18 avril 2016.
  1. Food and Drug Administration (FDA). Safety Alert for Human Medical Products. CellCept (mycophenolate mofetil) October 2007. Accessible en ligne : http://www.fda.gov/Safety/MedWatch/SafetyInformation/SafetyAlertsforHumanMedicalProducts/ucm152095.htm Site consulté le 18 avril 2016.
  1. Hoeltzenbein M, Elefant E, Vial T, et al. Teratogenicity of mycophenolate confirmed in a prospective study of the European Network of Teratology Information Services. Am J Med Genet A 2012;158A(3):588-96.
  1. Coscia LA, Constantinescu S, Moritz MJ et al. Report from the National Transplantation Pregnancy Registry (NTPR): outcomes of pregnancy after transplantation. Clin Transpl 2009:103-22.
  1. Hoffmann-Laroche Limitée. CellCept®mofétilmycophénolate. Monographie de produit.Date de révision : 21 mars 2016.
  1. Novartis Pharma Inc. Myfortic® mycophénolate sodique. Monographie de produit. Date de révision : 17 décembre 2014.
  1. Coscia LA, Armenti DP, King RW, et al. Update on the Teratogenicity of Maternal Mycophenolate Mofetil. J Pediatr Genet 2015; 4(2): 42-55.
  1. Trasler JM, Doerksen T. Teratogen update: paternal exposures-reproductive risks. Teratology 1999;60(3):161-72.
  1. Hôpital Armand-Trousseau. Mycophénolate - exposition paternelle. CRAT - Centre de Référence sur les Agents Tératogènes. Paris. Dernière mise à jour  le 5 février 2015. Accessible en ligne : http://lecrat.fr/spip.php?page=article&id_article=422 Site consulté le 13 mars 2016
  1. European Medicines Agency (EMA). Scientific discussion, mycophenolate mofetil, 2004. Accessible en ligne : http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/EPAR_-_Scientific_Discussion/human/000082/WC500021861.pdfSite consulté le 16 avril 2016
  1. Klemmt L, Scialli AR. The transport of chemicals in semen.Birth Defects Res B Dev Reprod Toxicol 2005;74(2):119-31.
  1. Jones A, Clary MJ, McDermott E, et al. Outcomes of pregnancies fathered by solid-organ transplant recipients exposed to mycophenolic acid products. Prog Transplant 2013;23(2):153-7.
  1. Xu LG, Wang HW, Peng WL et al. Marital status and fertility of 185 male renal transplant recipients in China. J Androl 2008;29(6):618-21.
  1. Canadian Society of Transplantation (CST). Male‐mediated developmental toxicity and mycophenolate exposure:Information for the transplant professional. 29 mars 2016. Accessible en ligne: http://www.cst-transplant.ca/_Library/_documents/CST_mycophenolate_information_sheet_29_Mar_2016.pdf Site consulté le 15 avril 2016

La paroxétine durant la grossesse et les anomalies congénitales cardiaques

22 février 2016

Au cours des dernières années, de nombreuses équipes de chercheurs se sont intéressées aux conséquences des traitements antidépresseurs sur le déroulement de la grossesse. Plusieurs études ont porté sur l’association possible entre l’utilisation de la paroxétine durant l’organogenèse et le risque d’anomalies congénitales, et plus particulièrement des anomalies cardiovasculaires. Cette capsule s’adresse aux professionnels de la santé et reprend les données déjà connues sur le sujet et les éléments méthodologiques à considérer pour mieux comprendre les implications des études parues dernièrement sur la pratique clinique et pour conseiller une femme traitée avec cet antidépresseur durant sa grossesse.

La paroxétine durant la grossesse et les anomalies cardiaques : un historique

Depuis la fin des années 90, plusieurs équipes de chercheurs se sont penchées sur l’utilisation des antidépresseurs, et notamment des inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (ISRS), durant la grossesse. En 2005, en s’appuyant sur deux études épidémiologiques, Santé Canada publiait une mise en garde pour les cliniciens et la population, mentionnant un risque potentiellement augmenté d’anomalies cardiaques chez les enfants dont la mère avait été traitée avec la paroxétine durant le premier trimestre de la grossesse (1).

Depuis, plus d’une vingtaine d’études ont été menées par des chercheurs du monde entier pour évaluer cette association et en préciser l’étendue. Les résultats de la plupart de ces études pointent vers une augmentation du risque d’anomalies cardiaques lors d’un traitement avec la paroxétine, même si plusieurs autres études n’ont pas observé cette augmentation. Depuis 2007, cinq méta-analyses ont déjà été réalisées (2, 3, 4, 5, 6). Elles ont presque toutes conclu à une augmentation du risque sur le plan cardiaque, avec des rapports de cote (RC) variant entre 1,18 et 1,72. Rappelons que le risque de base d’anomalies congénitales cardiaques dans la population générale est d’environ 1%. Ces méta-analyses ont fait l’objet de multiples discussions et commentaires critiques éclairants dans la communauté scientifique (7).

La dernière méta-analyse publiée sur le sujet

Une sixième méta-analyse, intégrant les données de plusieurs études récentes, vient d’être publiée (8). Elle regroupe les résultats de 23 études parues depuis 1998 et qui comprennent plus de 20 000 femmes traitées avec la paroxétine durant leur grossesse. Dans l’ensemble, les résultats sont similaires à ceux qui avaient été diffusés précédemment, avec un RC ajusté de 1,23 pour les anomalies congénitales (IC95% 1,10-1,38) et plus spécifiquement de 1,28 pour les anomalies cardiaques (IC95% 1,11-1,47). Les anomalies cardiaques septales (communications auriculaires ou ventriculaires) et les anomalies obstructives du ventricule droit sont les anomalies les plus souvent observées dans la plupart de ces études.

Quelques considérations méthodologiques

La majorité des études incluses dans cette méta-analyse s’appuient sur des jumelages de bases de données administratives ou des registres de prescription. Rappelons que ces bases de données ne sont pas toujours conçues pour étudier les conséquences d’une exposition à un médicament durant la grossesse. Les données disponibles, ainsi que les covariables d’intérêt, peuvent être incomplètes. La réalisation de ces études comporte également plusieurs contraintes méthodologiques, notamment la description précise des cas d’anomalies et des expositions aux médicaments.

Isoler l’effet du médicament de celui de la condition sous-jacente reste un défi constant pour les chercheurs, et dans les dernières années, des méthodologies plus rigoureuses ont été employées à cette fin. Néanmoins, seules quatre études retenues dans la dernière méta-analyse comprennent un groupe de comparaison composé de femmes souffrant de dépression. La plus grande de ces études, publiée en 2014, montre que lorsqu’on contrôle pour la dépression maternelle, les associations initialement retrouvées entre la prise d’un ISRS comme la paroxétine et les anomalies cardiaques s’atténuent, jusqu’à n’être plus statistiquement significatives (9). Une autre étude a examiné le déroulement des grossesses de femmes ayant arrêté leur antidépresseur avant de devenir enceintes et celui des femmes l’ayant poursuivi durant leur grossesse. Dans les deux groupes, les chercheurs ont noté un risque légèrement augmenté d’anomalies cardiaques par rapport à la population de référence non traitée, laissant supposer que des facteurs liés à la maladie elle-même ou encore d’autres facteurs présents chez ces femmes, et non la prise du médicament, expliquent les risques observés (10). Les deux autres études, récentes elles aussi, ont également montré une atténuation de l’association entre la prise d’un antidépresseur et le risque d’anomalies cardiaques lorsque la dépression maternelle était prise en compte (11, 12). Ainsi, il pourrait être intéressant d’étudier l’évolution de l’association entre la paroxétine et les anomalies cardiaques dans le temps, considérant que les études plus récentes ont effectué un meilleur ajustement pour l’indication sous-jacente. 

Notons finalement quelques éléments supplémentaires plutôt en défaveur d’un risque tératogène spécifique et d’un lien de causalité direct : les données animales ne démontrent pas de tératogenèse semblable à celle soupçonnée chez l’humain, l’association est faible dans les études montrant un risque potentiel, les anomalies en question (anomalies septales) sont le plus souvent peu spécifiques et leur incidence de base est très variable (et possiblement sujette à un biais de suivi, puisque les échocardiographies fœtales et néonatales détaillées ne sont pas effectuées de routine).

En somme

S’il existe effectivement un risque tératogène cardiaque associé à la paroxétine, il reste faible : en considérant un risque de base de 1% dans la population générale, une femme traitée avec la paroxétine durant l’organogenèse cardiaque (soit entre la 5e et la 10e semaine gestationnelle) a un risque d’environ 1,3% de donner naissance à un enfant atteint d’une anomalie cardiaque, selon cette dernière méta-analyse. Ce risque supplémentaire est probablement attribuable à une augmentation des malformations du septum cardiaque.

En clinique, les recommandations émises depuis les premières études demeurent inchangées : dans la mesure du possible, on évitera la prescription de la paroxétine chez les femmes en âge de procréer ou planifiant une grossesse. Il est préférable de privilégier les autres antidépresseurs lorsqu’on doit commencer un traitement chez une femme enceinte ou en âge de concevoir. Selon les données  actuelles, la sertraline, le citalopram et l’escitalopram, d’autres antidépresseurs de la classe des ISRS, pourraient être considérés si un traitement pharmacologique est requis. Les données actuelles ne justifient cependant pas nécessairement l’arrêt de la paroxétine chez les femmes dont la condition psychiatrique est stabilisée avec ce traitement. Finalement, une femme qui aurait été traitée avec la paroxétine (souvent avant de se savoir enceinte) devra être informée de la magnitude du risque, rassurée et informée des examens de dépistage anténatals, comme l’échocardiographie fœtale, qui pourraient lui être proposés, sans que ce dépistage ne fasse l’objet d’un consensus ou d’une recommandation officielle (13). Les femmes enceintes sous traitement ne devraient pas cesser leur traitement avant d’en avoir discuté avec leur médecin.

Le traitement de la dépression et des troubles anxieux durant la grossesse

Les principes de prise en charge de la dépression et des troubles anxieux présentés dans les ouvrages de référence spécialisés et dans les communications récentes du centre IMAGe doivent être rappelés (13). Les cliniciens doivent connaître les études portant sur les risques associés aux médicaments, mais aussi celles qui examinent les liens entre la maladie elle-même et le déroulement de la grossesse. Devant la décision d’entreprendre ou de poursuivre un traitement antidépresseur durant la grossesse, le clinicien et sa patiente doivent tenir compte de l’ensemble des risques et des bienfaits connus à traiter, mais aussi à ne pas traiter la condition maternelle. Les risques du non-traitement des conditions anxiodépressives ont été étudiés et devraient également être présentées aux femmes et à leurs familles : les risques de rechute après l’arrêt d’un traitement sont élevés, et une psychopathologie non traitée peut être à l’origine d’une entrave au suivi prénatal, d’une altération des fonctions physiologiques (p. ex. : menace de travail prématuré), d’une entrave à la préparation concrète pour l’arrivée du nourrisson, d’une rupture du réseau social, et de la possibilité d’effets indésirables directs sur le fœtus par le passage de taux élevés de cortisol transplacentaire, d’un risque d’exposition au tabac, à l’alcool, aux autres drogues, et d’un risque de suicide et d’infanticide.

Le traitement de la dépression périnatale est complexe et multimodal. Il doit tenir compte des effets d’une condition maternelle non traitée, de la trajectoire clinique des patientes, de la sévérité de leur condition et des différentes comorbidités souvent associées à la dépression. Les approches non médicales sont très importantes dans le traitement de la dépression et de l’anxiété périnatale. Pour plusieurs patientes, la place de la psychopharmacothérapie s’avérera aussi très importante afin d’optimiser le bien-être de la patiente et prévenir les conséquences d’une condition maternelle non traitée. Comme toujours, les décisions de traitement doivent être individualisées.

  • Rédigé par :
  • Brigitte Martin, pharmacienne et responsable du centre IMAGe, CHU Sainte-Justine
  • L’équipe des pharmaciennes du centre IMAGe du CHU Sainte-Justine : Josianne Malo, Caroline Morin, Ema Ferreira, Marie-Sophie Brochet, Geneviève Fortin, Myrna Abou-Karam
  • L’équipe des pédopsychiatres de la clinique de psychiatre périnatale et du jeune enfant du CHU Sainte-Justine : Dre Irena Stikarovska, Dr Jean-Jacques Marier, Dr Martin St-André
  • Dre Louise Duperron, obstétricienne-gynécologue et chef du département d’obstétrique-gynécologie du CHU Sainte-Justine
  • Février 2016

Références

  1. Santé Canada. Renseignements importants en matière d'innocuité concernant Paxil (paroxétine) et un risque accru de malformations cardiaques après exposition pendant le premier trimestre de grossesse- Pour les professionnels de la santé- GlaxoSmithKline Inc. Accessible en ligne : http://canadiensensante.gc.ca/recall-alert-rappel-avis/hc-sc/2005/14359a-fra.php Site consulté le 6 janvier 2016.
  2. Bar-Oz B, Einarson T, Einarson A, et al. Paroxetine and congenital malformations: meta-Analysis and consideration of potential confounding factors. Clin Ther 2007;29(5):918-26.
  3. O'Brien L, Einarson TR, Sarkar M, et al. Does paroxetine cause cardiac malformations?J Obstet Gynaecol Can 2008;30(8):696-701.
  4. Wurst KE, Poole C, Ephross SA, et al. First trimester paroxetine use and the prevalence of congenital, specifically cardiac, defects: a meta-analysis of epidemiological studies. Birth Defects Res A Clin Mol Teratol 2010;88(3):159-70.
  5. Myles N, Newall H, Ward H, et al. Systematic meta-analysis of individual selective serotonin reuptake inhibitor medications and congenital malformations. Aust N Z J Psychiatry 2013;47(11):1002-12.
  6. Grigoriadis S, VonderPorten EH, Mamisashvili L, et al. Antidepressant exposure during pregnancy and congenital malformations: is there an association? A systematic review and meta-analysis of the best evidence. J Clin Psychiatry 2013;74(4):e293-308.
  7. Scialli AR. Paroxetine exposure during pregnancy and cardiac malformations. Birth Defects Res A Clin Mol Teratol 2010;88(3):175-7.
  8. Bérard A, Iessa N, Chaabane S, et al. The risk of major cardiac malformations associated with paroxetine use during the first trimester of pregnancy: A systematic review and meta-analysis. Br J Clin Pharmacol. 2015 Nov 27. [Epub ahead of print].
  9. Huybrechts KF, Palmsten K, Avorn J, et al. Antidepressant use in pregnancy and the risk of cardiac defects. N Engl J Med 2014;370(25):2397-407.
  10. Jimenez-Solem E, Andersen JT, Petersen M, et al. Exposure to selective serotonin reuptake inhibitors and the risk of congenital malformations: a nationwide cohort study. BMJ Open 2012 Jun 18;2(3).
  11. Ban L, Gibson JE, West J, et al. Maternal depression, antidepressant prescriptions, and congenital anomaly risk in offspring: a population-based cohort study. BJOG 2014;121(12):1471-81.
  12. Nordeng H, van Gelder MM, Spigset O, et al. Pregnancy outcome after exposure to antidepressants and the role of maternal depression: results from the Norwegian Mother and Child Cohort Study. J Clin Psychopharmacol 2012;32(2):186-94.
  13. Martin B, St-André M. Dépression et troubles anxieux. Dans : Ferreira E, Martin B, Morin C. Grossesse et allaitement : guide thérapeutique. 2e éd. Montréal : Éditions du CHU Sainte-Justine, 2013:1017-42.

La mélatonine durant l’allaitement

18 février 2016

La mélatonine est une hormone synthétisée par le corps pinéal et dont la sécrétion suit un rythme circadien (1). On l’administre sous forme de suppléments exogènes principalement pour le traitement des troubles du sommeil, bien qu’elle soit impliquée dans de multiples autres fonctions biologiques. La capsule La mélatonine durant la grossesse reprend les données sur l’efficacité et l’innocuité des suppléments de mélatonine, et détaille les implications possibles de son usage durant la grossesse.

Quelques éléments de pharmacocinétique

Les doses de mélatonine étudiées pour le traitement des troubles du sommeil sont très variables : de 0,1 mg jusqu’à plus de 10 mg par jour. Une dose de 0,3 mg entraîne des concentrations plasmatiques similaires à celles observées avec la sécrétion nocturne de mélatonine, alors que des doses de 1 à 10 mg augmentent les concentrations plasmatiques de l’ordre de 3 à 60 fois par rapport aux concentrations maximales endogènes normalement observées (1). Il semble exister une grande variabilité dans la biodisponibilité des produits commerciaux, en fonction notamment des excipients utilisés. Avec les formulations à libération immédiate, les concentrations plasmatiques maximales sont observées 0,5 à 2 h après l’administration et la demi-vie d’élimination est estimée à 0,5 à 1 h (2).

Durant l’allaitement

Aucune donnée sur le transfert dans le lait de la mélatonine exogène n’a été retracée. Une étude sur le passage dans le lait de la mélatonine endogène à 3 ou 5 jours après l’accouchement a montré que la mélatonine est indétectable dans le lait pendant la journée et est présente en moyenne à 35 % des concentrations plasmatiques maternelles pendant la nuit (concentrations moyennes dans le lait, la nuit, d’environ 23 ng/L). Cette fluctuation des concentrations de mélatonine dans le lait pourrait contribuer à l’instauration du rythme circadien chez le bébé (3). Deux autres études confirment le rythme circadien de la mélatonine dans le lait maternel (4).

Si l’on s’attend à ce que des apports exogènes augmentent les concentrations de mélatonine dans le lait maternel, l’étendue de cette augmentation n’est pas quantifiée. Certains auteurs ont calculé que la concentration dans le lait augmenterait de 0,4 à 1 mcg/L pour chaque 1 mg administré à la mère (4) ; ainsi, même des doses considérées dans l’écart inférieur pourraient mener à des concentrations dans le lait bien supérieures aux concentrations endogènes (4). Notons que les impacts d’une telle exposition ne sont pas connus. Certains experts se rassurent du fait que la mélatonine n’a pas été associée à des effets indésirables significatifs à ce jour (5).

En résumé

Les conséquences des troubles du sommeil pour la santé de la mère sont mal définies, mais comme dans la population générale, quelques recherches laissent supposer un lien avec un risque plus élevé de symptômes dépressifs (6, 7). Le choix d’un traitement contre l’insomnie doit tenir compte de la nature du trouble du sommeil identifié et des comorbidités présentes (8), ainsi que de l’efficacité des approches envisagées. Les mesures non pharmacologiques (hygiène du sommeil, etc.) ont une place de premier plan dans la prise en charge des troubles du sommeil. Les femmes se plaignant d’insomnie sévère ou persistante devraient être adressées à leur médecin. Les causes médicales menant à des troubles du sommeil devraient être recherchées et traitées (par ex. : syndrome des jambes sans repos).

Les données actuelles ne permettent pas d’évaluer les conséquences possibles de concentrations lactées de mélatonine bien supérieures aux niveaux endogènes sur un enfant allaité. En allaitement, la décision d’avoir recours à un médicament pour traiter un trouble du sommeil doit tenir compte de l’âge de l’enfant, du nombre d’allaitements par jour, de la durée des périodes de sommeil de l’enfant la nuit, ainsi que de la durée anticipée du traitement. Les médicaments sédatifs (par ex. : benzodiazépines) doivent être envisagés avec prudence chez une femme qui allaite exclusivement un tout jeune nourrisson étant donné la vulnérabilité accrue de l’enfant aux effets indésirables, et la possibilité que les effets résiduels sédatifs chez la mère compromettent les soins à donner à l’enfant durant la nuit. Dans l’éventualité d’une utilisation ponctuelle de mélatonine, il est possible de tirer avantage de la courte demi-vie de d’une formulation à courte action en la prenant juste après l’allaitement qui précède la plus longue période sans boire, pour limiter l’exposition pour le bébé.

  • Rédigé par Brigitte Martin, pharmacienne, à partir d’un travail réalisé par Marine Neeman, pharmacienne (Suisse), et Lauriane Ginefri, D.Pharm. (France), pharmacienne, assistantes de recherches au centre IMAGe
  • Février 2016

Références

  1. Wurtman R. Physiology and available preparation of melatonin. Dans: UpToDate, Basow, DS (Ed), UpToDate, Waltham, MA, 2016.
  2. Melatonin. Dans: Klasco RK (Ed): DRUGDEX® System. Thomson Micromedex, Greenwood Village, Colorado, USA. [En ligne] Adresse: http://www.thomsonhc.com. (Page consultée le 18 février 2016).
  3. Cohen Engler A, Hadash A, et al. Breastfeeding may improve nocturnal sleep and reduce infantile colic: Potential role of breast milk melatonin. Eur J Pediatr 2012; 171 : 729–32.
  4. Anderson PO, Sauveran J. LactMed (Drugs and Lactation Database) http://toxnet.nlm.nih.gov/cgi-bin/sis/htmlgen?LACT [Consulté le 18 février 2016]
  5. Hale TW. Medication and Mothers' Milk. 16th ed. Amarillo: Hale publishing, 2014: 695-6.
  6. Wilson SJ, Nutt DJ, Alford C, et al. British Association for Psychopharmacology consensus statement on evidence-based treatment of insomnia, parasomnias and circadian rhythm disorders. Journal of Psychopharmacology 2010; 24(11); 1577–1600.
  7. Jones C. Diagnostic and management approach to common sleep disorders during pregnancy. Clinical obstetrics and gynecology 2013; 56(2); 360–71.
  8. RamarK, Olson EJ. Management of common sleep disorders. Am Fam Physician 2013; 15; 88(4): 231–8.

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2015

Exposition anténatale aux antidépresseurs et troubles du spectre de l’autisme – Mise en contexte d’une étude québécoise sur ce sujet

La récente publication de l’équipe de chercheurs québécois a fait l’objet d’une couverture médiatique importante dans les derniers jours. Les femmes enceintes et les familles peuvent avoir été alarmées par la façon dont les résultats de cette recherche ont été relayés dans les médias. De nombreux cliniciens se questionnent à présent sur l’implication des résultats de cette étude sur la prise en charge de leurs patientes.

Pour mieux comprendre les résultats de cette étude et la façon de les intégrer au processus complexe d’évaluation des risques et des bienfaits d’un traitement antidépresseur durant la grossesse, il convient de décrire la méthodologie de cette étude et d’en mettre en perspective les résultats avec les autres études déjà publiées sur le sujet. Ce document s'adresse aux professionnels de la santé; un document préparé à l'intention des femmes et de leur famille est accessible ici.

Les troubles du spectre de l’autisme (TSA)

Selon les Centers for Disease Control and Prevention, la prévalence des TSA en Asie, en Europe et en Amérique du Nord est d’environ 1%. Les TSA touchent 4 à 5 fois plus les garçons que les filles.

La prévalence des TSA a augmenté, passant de 0,7% des naissances en 1992 à 1,5% des naissances en 2002. Cette augmentation s’explique entre autres par un élargissement des critères diagnostiques et par l’abaissement des seuils de sensibilité clinique pour poser le diagnostic.

Certains facteurs de risque ont été identifiés, comme l’anxiété, la dépression et d’autres troubles psychiatriques maternels, la pauvreté et un faible niveau d’éducation. Étant donné le lien existant entre les psychopathologies maternelles et les TSA, il est difficile d’isoler l’effet des antidépresseurs sur les TSA dans le cadre d’études épidémiologiques observationnelles, et donc non randomisées : on peut difficilement séparer l’indication du traitement antidépresseur.

Les données précédentes sur la prise d’antidépresseurs durant la grossesse et les TSA

L’étude québécoise n’est pas la première publication sur le sujet; c’est la plus récente d’une dizaine d’études déjà parues dans les dernières années.

Les résultats des recherches précédentes sont divergents : certaines études n’ont pas trouvé d’association entre la prise maternelle d’antidépresseurs et l’autisme :

  • Hviid et al. 2013 (Danemark, 626 875 enfants inclus dans l’étude) : pas d’association entre les antidépresseurs de type ISRS (inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine) et l’autisme, après ajustement pour plusieurs facteurs de confusion possibles identifiés par les chercheurs; augmentation du risque lorsque l’exposition à l’ISRS a lieu avant la grossesse, ce qui laisse présager un lien entre la condition maternelle et les TSA;
  • Sorensen et al. 2013 (Danemark, 655 615 enfants inclus dans l’étude) : pas d’association entre l’exposition aux antidépresseurs durant la grossesse et l’autisme, après restriction des analyses aux femmes avec dépression seulement;
  • Clements et al. 2015 (États-Unis, 13 273 enfants dans l’étude) : pas d’association entre l’exposition anténatale aux antidépresseurs et les TSA, après ajustement pour la dépression maternelle.

D’autres études ont trouvé des associations positives, mais présentent des résultats nuancés, et qui ne concordent pas nécessairement avec les résultats de l’étude québécoise récente, notamment en ce qui a trait au moment critique d’exposition :

  • Croen et al. 2011 (États-Unis, 298 enfants avec TSA inclus dans l’étude) : association entre la prise d’antidépresseurs et les TSA (RC 2,0 (IC95% 1,2-3,6); les résultats restent significatifs, mais seulement après une exposition au premier trimestre de la grossesse, après ajustement pour la condition psychiatrique maternelle;
  • Rai et al. 2013 (Suède, 18 524 enfants inclus dans l’étude) : association entre la prise d’antidépresseurs durant la grossesse et les TSA (RC 1,9; IC95% 1,15-3,14); les auteurs mentionnent dans leur conclusion que si l’association existe, elle expliquerait moins de 1% des cas de TSA et elle serait insuffisante pour expliquer l’augmentation de la prévalence des TSA dans la population générale;
  • Gidaya et al. 2014 (Danemark, 57 365 enfants inclus dans l’étude) : association entre la prise d’ISRS durant la grossesse et l’autisme (RC 1,8; IC95% 1,4-2,3), mais effet des ISRS presque nul lorsque l’analyse est restreinte aux mères dépressives ou souffrant d’autres maladies psychiatriques;
  • Harrington et al. 2014 (États-Unis, 966 mères participant à l’étude) : association entre la prise maternelle d’ISRS et l’autisme, mais seulement chez les garçons exposés au premier trimestre de la grossesse; effet des ISRS presque nul lorsque l’analyse est restreinte aux mères dépressives ou souffrant d’autres maladies psychiatriques.

L’étude publiée par l’équipe d’Anick Bérard

Il s’agit d’une étude de croisement de bases de données (RAMQ et MedEcho). Ces bases de données, créées à des fins administratives, permettent de colliger des informations pour de très grands échantillons. Cependant, elles ne sont pas conçues pour étudier les conséquences d’une exposition à un médicament durant la grossesse. Les données disponibles, ainsi que les covariables d’intérêt, peuvent être incomplètes (p. ex. : pas de données sur l’observance des mères à leur traitement, ni sur les habitudes de vie comme le tabagisme; les codes diagnostics utilisés pour la classification des conditions médicales ne tiennent pas compte de la sévérité de la condition ou des comorbidités). Il faut considérer ces limites lors de l’interprétation des résultats.

Dans cette cohorte incluant 145 456 enfants, le risque absolu de TSA chez les enfants est de 0,7%. Les résultats en lien avec l’exposition anténatale aux antidépresseurs sont présentés selon le moment d’exposition in utero :

  • Premier trimestre : « Hazard Ratio » ajusté : 0,84 (IC95% 0,52-1,36)
  • Deuxième et troisième trimestres : « Hazard Ratio » ajusté : 1,87 (IC95% 1,15-3,04)

Les résultats ne montrent pas d’association statistiquement significative pour une exposition aux antidépresseurs au premier trimestre de la grossesse, tandis qu’une association ressort pour une utilisation plus tard en grossesse. À noter que parmi les enfants exposés aux antidépresseurs in utero, la majorité a été exposée au premier trimestre, tandis que seulement la moitié a été exposée aux deuxième et troisième trimestres.

On peut repérer une association dans une étude épidémiologique sans que celle-ci existe vraiment, ou qu’il y ait un lien causal. Les chercheurs ont ajusté pour plusieurs variables confondantes (âge maternel, femme vivant seule, assistance sociale, éducation maternelle), mais pas pour d’autres (tabagisme et autres habitudes de vie, prise d’autres médicaments, etc.). Peu de détails sont fournis sur les covariables génétiques (p. ex. : antécédents familiaux de TSA). De plus, même si un ajustement a été fait pour l’histoire de dépression maternelle, on peut penser que les mères ayant poursuivi leur traitement toute la grossesse pouvaient souffrir d’une psychopathologie sous-jacente plus sévère (biais d’indication). Finalement, plusieurs tests statistiques ont été réalisés, sans ajustement pour les comparaisons multiples; il se peut que les associations trouvées soient le fruit du hasard.

En somme

Selon les résultats de cette étude, le risque de base d’avoir un enfant atteint d’un TSA est de 0,7% dans la population générale; ce risque augmente à 1,2% chez les femmes traitées avec un antidépresseur durant les deuxième et troisième trimestres de leur grossesse.

Cette nouvelle étude s’adresse à la communauté scientifique de chercheurs qui pourront se servir des résultats pour mieux explorer et cerner les liens complexes qui peuvent exister entre les psychopathologies maternelles et la survenue de troubles neurodéveloppementaux chez les enfants. Le fait que l’ensemble des données publiées à ce jour soient divergentes, et que les élévations de risque observées dans les études positives soient souvent rendues non significatives par l’ajustement pour des variables confondantes comme la condition maternelle, montre qu’il reste beaucoup à faire avant d’être certain du lien causal entre la prise d’antidépresseurs durant la grossesse et l’autisme. La lecture de cet article devrait également se faire en parallèle avec l’éditorial publié simultanément, qui jette un regard clinique et pratique sur les implications de cette recherche.

Les cliniciens doivent connaître ces recherches, mais aussi celles qui examinent les liens entre la maladie elle-même et le déroulement de la grossesse. Devant la décision d’entreprendre ou de poursuivre un traitement antidépresseur durant la grossesse, le clinicien et sa patiente doivent tenir compte de l’ensemble des risques et des bienfaits connus à traiter, mais aussi à ne pas traiter la condition maternelle. Les risques du non-traitement des conditions anxiodépressives ont été étudiés et devraient également être présentées aux femmes et à leurs familles : les risques de rechute après l’arrêt d’un traitement sont élevés, et une psychopathologie non traitée peut être à l’origine d’une entrave au suivi prénatal, d’une altération des fonctions physiologiques (p. ex. : menace de travail prématuré), d’une entrave à la préparation concrète pour l’arrivée du nourrisson, d’une rupture du réseau social, et de la possibilité d’effets indésirables directs sur le fœtus par le passage de taux élevés de cortisol transplacentaire, d’un risque d’exposition au tabac, à l’alcool, aux autres drogues, et d’un risque de suicide et d’infanticide.

Le traitement de la dépression périnatale est complexe et multimodal. Il doit tenir compte des effets d’une condition maternelle non traitée, de la trajectoire clinique des patientes, de la sévérité de leur condition et des différentes comorbidités souvent associées à la dépression. Les approches non médicales sont très importantes dans le traitement de la dépression et de l’anxiété périnatale. Pour plusieurs patientes, la place de la psychopharmacothérapie s’avérera aussi très importante afin d’optimiser le bien-être de la patiente et prévenir les conséquences d’une condition maternelle non traitée. En raison du fort niveau d’anxiété suscité chez les patientes par les traitements psychopharmacologiques durant la grossesse, il est important que les professionnels de la santé disposent d’une vision d’ensemble concernant ces traitements et qu’ils puissent communiquer de manière efficace les avantages et les risques d’un tel traitement durant la grossesse. Comme toujours, les décisions de traitement doivent être individualisées.

La mission du centre IMAGe est de renseigner les professionnels de la santé sur l’utilisation des médicaments durant la grossesse et l’allaitement; les pharmaciennes du centre IMAGe analysent l’ensemble des données disponibles pour guider les professionnels dans l’interprétation des données et la prise de décisions éclairées pour leurs patientes. Cette étude, publiée par une équipe d’épidémiologistes québécois, doit être considérée comme une partie d’information parmi plus d’une cinquantaine d’études portant sur les antidépresseurs durant la grossesse publiées au cours des dernières années.

Les cliniciens sont invités à consulter des références cliniques qui tiennent compte de l’ensemble des données publiées et des dimensions à considérer pour guider leurs décisions.

 

Rédigé par:

Josianne Malo, pharmacienne au centre IMAGe (CHU Sainte-Justine), et l'équipe des pharmaciennes du centre IMAGe

Brigitte Martin, pharmacienne et responsable du centre IMAGe (CHU Sainte-Justine)

Ema Ferreira, pharmacienne (CHU Sainte-Justine), professeur titulaire et vice-doyenne aux études de premier cycle à la Faculté de pharmacie de l’Université de Montréal

Dr Martin St-André, pédopsychiatre et professeur agrégé de clinique, chef médical, clinique de psychiatrie périnatale et du jeune enfant, CHU Sainte-Justine et Université de Montréal

16 décembre 2015

 

Références sélectionnées

Boukhris T, Sheehy O, Mottron L, et al. Use During Pregnancy and the Risk of Autism Spectrum Disorder in Children. JAMA Pediatr 2015. doi:10.1001/jamapediatrics.2015.3356

King BH. Assessing risk of autism spectrum disorder in children after antidepressant use during pregnancy. JAMA Pediatr 2015. doi:10.1001/jamapediatrics.2015.3493

Centers for Disease Control and Prevention. Autism Spectrum Disorder (ASD), 2015. http://www.cdc.gov/ncbddd/autism/data.html [En ligne, consulté le 15 décembre 2015]

Clements CC, Castro VM, Blumenthal SR, et al. Prenatal antidepressant exposure is associated with risk for attention-deficit hyperactivity disorderbut not autism spectrum disorder in a large health system. Mol Psychiatry 2015;20(6):727-34.

Croen LA, Grether JK, Yoshida CK, et al. Antidepressant use during pregnancy and childhood autism spectrum disorders. Arch Gen Psychiatry. 2011 Nov;68(11):1104-12.

Martin B, St-André M. Dépression et troubles anxieux. Dans : Ferreira E, Martin B, Morin C. Grossesse et allaitement : guide thérapeutique. 2e éd. Montréal : Éditions du CHU Sainte-Justine, 2013 :1017-42.

Gidaya NB, Lee BK, Burstyn I, et al. In utero exposure to selective serotonin reuptake inhibitors and risk for autism spectrum disorder. J Autism Dev Disord 2014;44(10):2558-67.

Hamilton J. A new study raises old questions about antidepressants and autism, 2015. http://www.npr.org/sections/health-shots/2015/12/14/459665937/a-new-study-raises-old-questions-about-antidepressants-and-autism [En ligne, consulté le 15 décembre 2015]

Harrington RA, Lee LC, Crum RM, et al. Prenatal SSRI use and offspring with autism spectrum disorder or developmental delay. Pediatrics 2014;133(5):e1241-8.

Hviid A, Melbye M, Pasternak B. Use of selective serotonin reuptake inhibitors during pregnancy and risk of autism. N Engl J Med 2013;369(25):2406-15.

Rai D, Lee BK, Dalman C, et al. Parental depression, maternal antidepressant use during pregnancy, and risk of autism spectrum disorders: population based case-control study. BMJ 2013;346:f2059. 

Sørensen MJ, Grønborg TK, Christensen J, et al. Antidepressant exposure in pregnancy and risk of autism spectrum disorders. Clin Epidemiol 2013;5:449-59.

Les antidépresseurs, la grossesse et le trouble du spectre de l'autisme: un document pour les femmes traitées avec un antidépresseur, et leur famille

La récente publication de l’équipe de chercheurs québécois a fait l’objet d’une couverture médiatique importante dans les derniers jours. Vous avez peut-être été alarmée par la façon dont les résultats de cette recherche ont été relayés dans les médias. Ce document vise à répondre vos questions et inquiétudes.

 

Cette étude indique-t-elle que je ne devrais pas prendre d’antidépresseurs si je planifie de devenir enceinte, si je suis enceinte ou si j’allaite ?

  • Non. Pour les mères et les familles, le traitement de la dépression et de l’anxiété durant la grossesse peut générer beaucoup d’incertitude et d’anxiété. Les études sur les effets de la dépression non traitée durant la grossesse ou celles qui abordent les traitements médicamenteux peuvent être inquiétantes. Heureusement, vous pouvez parler de votre condition personnelle avec votre médecin et dédramatiser les informations parfois angoissantes véhiculées par les médias.
  • La dépression et l’anxiété durant la grossesse et le post-partum prennent de nombreuses formes, d’où l’importance pour chaque femme de recevoir une évaluation et un traitement individualisés. Les manifestations de l’anxiété et de la dépression varient beaucoup, tout comme la sévérité, l’évolution clinique et les autres conditions médicales et psychiatriques associées. Il est important de traiter la dépression et l’anxiété durant la grossesse, ce qui peut parfois exiger de prendre un traitement médicamenteux. Les antidépresseurs sont habituellement prescrits après une considération des options non médicamenteuses. Votre médecin vous fera des recommandations en fonction de votre état spécifique en tenant compte des effets de ne pas traiter la dépression ou l’anxiété élevée durant votre grossesse.
  • On sait que le stress élevé, l’anxiété ou la dépression durant la grossesse peuvent avoir des conséquences défavorables sur le bien-être de la mère, influencer le cours de la grossesse et la naissance, entraver la préparation à la venue du bébé, augmenter le risque d’utiliser des substances nocives ou encore avoir un effet sur les relations interpersonnelles. Certaines études ont même proposé de plus grands risques que le bien-être du bébé soit affecté, que le bébé naisse prématurément ou que son développement soit atteint, sans démontrer un lien de cause à effet clair. Le risque que la dépression se poursuive ou s’aggrave durant la grossesse est présent. Mais attention, il faut se rappeler que la dépression et l’anxiété prennent de nombreuses formes durant la grossesse et que votre situation est unique.

 

Selon les médias, le risque du trouble du spectre de l’autisme (TSA) augmente de 87% avec la prise d’antidépresseurs durant la grossesse : est-ce que ça veut dire que j’ai 87% de chance que mon bébé soit atteint de TSA si je continue mon antidépresseur?

  • Non. La façon de présenter ces chiffres par les médias porte à confusion. Dans l’étude discutée dans les médias, le risque d’avoir un enfant atteint de TSA est de 0,7% chez les femmes qui ne prenaient pas d’antidépresseurs; ce risque augmente à 1,2% chez les femmes traitées avec un antidépresseur durant les deuxième et troisième trimestres de leur grossesse. Cette étude ne permet pas de savoir si c’est la prise d’antidépresseurs qui augmente ce risque, ou encore d’autres facteurs. La plupart des femmes qui ont eu un enfant diagnostiqué avec un TSA dans cette étude n’ont d’ailleurs pas pris d’antidépresseurs durant leur grossesse.

 

Est-ce que cette étude est la seule qui examine le lien entre la prise d’antidépresseurs durant la grossesse et l’autisme?

  • Non. Plusieurs autres études récentes se sont penchées sur cette question, et certaines d’entre elles ne sont pas arrivées aux mêmes conclusions. Toutes ces études comportent des limites qui compliquent l’interprétation des résultats. Le fait que les données publiées à ce jour soient contradictoires montre qu’il reste beaucoup à faire avant d’être certain que les antidépresseurs augmentent le risque de TSA.

 

J’ai entendu dire que cette étude présente des limites. Lesquelles?

  • Cette étude s’appuie sur les bases de données de la Régie de l’Assurance Maladie du Québec (RAMQ) qui ne sont pas destinées en premier lieu à faire des études cliniques. Ainsi, peu de détails sont disponibles pour les nombreux facteurs, connus ou inconnus encore, qui peuvent causer le TSA (par exemple, antécédents familiaux d’autisme, âge du père, tabagisme). Aussi, plusieurs analyses statistiques ont été réalisées, et il se peut que certains résultats s’expliquent par le hasard.
  • Dans l’étude qui vient d’être publiée, il est très important de souligner qu’aucune information n’est disponible sur la façon dont les diagnostics ont été posés. Une limite commune de cette étude et des précédentes est la complexité à poser le diagnostic du TSA. Ce diagnostic exige la plupart du temps une évaluation multidisciplinaire. Certains symptômes d’un TSA peuvent parfois être mieux expliqués par d’autres conditions psychiatriques ou médicales. D’autre part, on sait aussi que les critères diagnostiques ont été élargis au cours des dernières années et que les cliniciens posent le diagnostic beaucoup plus souvent qu’il y a dix ou quinze ans, ce qui peut expliquer en partie qu’il y ait de plus en plus de cas diagnostiqués.

 

Les médias ont rapporté que la psychothérapie et l’exercice sont suffisants pour traiter la dépression et l’anxiété durant la grossesse et que les antidépresseurs ne sont pas nécessaires. Est-ce vrai?

  • Pas nécessairement. Bien que la psychothérapie et l’exercice soient des traitements efficaces pour la dépression légère à modérée, la condition clinique d’une proportion significative de patientes  peut exiger des traitements additionnels comme les médicaments.  Les choix de traitement des patientes varient. Certaines patientes ont un accès limité à des services de psychothérapie ou présentent des limitations médicales, organisationnelles ou financières qui les empêchent d’accéder ou de profiter pleinement de traitements non médicamenteux. De plus, certaines patientes continuent à souffrir de symptômes significatifs de dépression ou d’anxiété malgré la mise en place de traitements non médicamenteux reconnus. Ainsi, les antidépresseurs demeurent une option ou un complément qui peut être très utile pour traiter la dépression et l’anxiété durant la grossesse.

 

Dr Martin St-André, pédopsychiatre et professeur agrégé de clinique, chef médical, clinique de psychiatrie périnatale et du jeune enfant, CHU Sainte-Justine et Université de Montréal

Mme Brigitte Martin, pharmacienne et responsable du centre IMAGe (CHU Sainte-Justine)

Dre Irena Stikarovska, pédopsychiatre et professeur adjointe de clinique, clinique de psychiatrie périnatale et du jeune enfant, CHU Sainte-Justine et Université de Montréal

Dr Jean-Jacques Marier, pédopsychiatre et professeur adjoint de clinique, clinique de psychiatrie périnatale et du jeune enfant, CHU Sainte-Justine et Université de Montréal

Mme Josianne Malo, pharmacienne au centre IMAGe (CHU Sainte-Justine)

Mme Ema Ferreira, pharmacienne (CHU Sainte-Justine), professeur titulaire et vice-doyenne aux études de premier cycle à la Faculté de pharmacie de l’Université de Montréal

Mme Geneviève Fortin, pharmacienne au centre IMAGe (CHU Sainte-Justine)

Avec la collaboration de Dre Tuong-Vi Nguyen (psychiatre au MUHC)

18 décembre 2015

L'innocuité des corticostéroïdes intra-articulaires durant l'allaitement

21 août 2015

Très peu de données sont disponibles sur l’utilisation de ces corticostéroïdes pendant l’allaitement. Cette capsule présente un portrait des connaissances actuelles sur le transfert des corticostéroïdes dans le lait maternel, avec une attention particulière pour les molécules les plus utilisées pour les injections intra-articulaires, soient la méthylprednisolone, la triamcinolone et la bétaméthasone (1).

Innocuité des corticostéroïdes durant l’allaitement

Prednisone et prednisolone

La prednisone et la prednisolone sont les corticostéroïdes les mieux documentés en allaitement, et leur faible transfert dans le lait maternel a été démontré (2,3). À titre d’exemple, chez une mère qui a pris une dose orale de 80 mg de prednisolone, on a estimé qu’un nourrisson allaité exclusivement recevrait au maximum 9,5 % de la plus faible dose de prednisone utilisée en néonatologie; cette exposition correspond aussi à 10 % ou moins de la production endogène de corticostéroïdes par l’enfant (4,5).

Dans une étude évaluant la prednisolone administrée par voie intraveineuse à dose élevée (1 g pour une dose), les concentrations mesurées dans le lait maternel étaient proportionnelles à la dose, et déclinaient rapidement : 24 h après la dose, le médicament n’était plus décelable dans le lait maternel (6).

Méthylprednisolone

La structure moléculaire de la méthylprednisolone est fortement apparentée à celle de la prednisolone, puisqu’il s’agit de son dérivé méthylé (2). La méthylprednisolone semble aussi passer faiblement dans le lait maternel.

Chez une femme qui n’allaitait pas son nouveau-né âgé d’une semaine, une dose orale quotidienne de méthylprednisolone de 6 mg a entraîné deux pics lactés à 2 et 8 heures après la dose; les concentrations diminuaient rapidement par la suite (7). On estime qu’un nourrisson allaité exclusivement recevrait environ 1 % de la dose maternelle ajustée au poids de la mère. Aucun effet indésirable n’a été noté chez trois enfants allaités dont les mères prenaient des doses quotidiennes de méthylprednisolone de 6 à 8 mg (3). Deux notifications de cas récentes ont rapporté les concentrations lactées de méthylprednisolone après l’administration d’une dose élevée (1 g) par voie intraveineuse; les mesures confirment un faible transfert du médicament dans le lait maternel, et une élimination rapide du médicament du lait (8, 9).

Des chercheurs ont mesuré les concentrations plasmatiques de méthylprednisolone entraînées par l’injection de différentes doses d’acétate de méthylprednisolone dans un ou deux genoux. Les sujets à l’étude n’étaient pas des femmes qui allaitent. La concentration sérique maximale était atteinte environ 4 à 8 heures après l’injection.  Pour des doses  totales de 40 à 80 mg, le pic moyen variait entre 65 et 215 mcg/L, selon la dose et le nombre d’articulations traitées. L’élimination était presque complète après 3 à 5 jours (10). On estime que ces concentrations plasmatiques sont de 1,5 à 4 fois supérieures à celles obtenues avec la dose orale de 6 mg étudiée en allaitement (11). Ceci illustre que les corticostéroïdes administrés par voie intra-articulaire sont absorbés, ce qui résulte en une exposition systémique significative.

Triamcinolone et bétaméthasone

On ne connaît pas le transfert de la triamcinolone et de la bétaméthasone dans le lait maternel. Comme pour la grande majorité des médicaments, les propriétés pharmacologiques et pharmacocinétiques de ces agents laissent présager un passage dans le lait (2). De plus, la bétaméthasone semble un choix moins intéressant que la méthylprednisolone étant donné son court temps de contact articulaire, qui se traduit par une efficacité clinique plus courte et une concentration plasmatique maximale plus importante (1,12).

Jusqu’à maintenant, aucun effet indésirable n’a été rapporté chez les nourrissons dont la mère reçoit une corticothérapie, quelle qu’elle soit (3).

Impact des corticostéroïdes intra-articulaires sur la lactation

Une notification de cas rapporte un arrêt de la production lactée 30 heures après une injection intralésionnelle de 24 mg d’acétate de méthylprednisolone au poignet chez une femme allaitant un enfant âgé de 6 semaines. La lactation a repris graduellement 36 heures après l’arrêt de la production de lait, avec un retour à la normale en 24 heures. Les auteurs proposent que la suppression de la production lactée pourrait être reliée à un effet des corticostéroïdes sur les niveaux de prolactine. De plus, le fait que l’injection ait été pratiquée sur une articulation très mobile a pu contribuer à la survenue de l’effet en causant une libération plus rapide du corticostéroïde (13).

Un autre rapport de cas décrit une diminution de la production lactée après l’injection de 80 à 120 mg de diacétate de triamcinolone dans les articulations vertébrales chez une femme allaitant de 3 à 7 fois par jour un enfant âgé de 14 mois. La diminution de la production lactée est survenue 3 jours après l’injection et s’est aggravée dans les 5 jours suivants. La production lactée est revenue à la normale 21 jours après injection. Quatre semaines auparavant, la femme avait reçu une injection de 5,7 mg de bétaméthasone dans l’articulation de l’épaule, sans effet sur sa production lactée. Les auteurs proposent que la dose élevée et le site d’administration ont probablement contribué aux effets observés chez cette mère (14).

En somme

Les experts en allaitement considèrent globalement qu’il est peu probable qu’une injection locale de corticostéroïdes ait un effet sur l’enfant allaité (2,3).

Si une injection intra-articulaire doit être pratiquée durant l’allaitement, l’acétate de méthylprednisolone est une molécule intéressante en raison d’un passage connu et faible dans le lait. La triamcinolone et la bétaméthasone ne sont pas des agents de première ligne étant donné leur transfert inconnu dans le lait maternel. Dans tous les cas, la dose minimale efficace devrait être favorisée, les articulations devraient être sélectionnées judicieusement, et la fréquence des injections devrait être adaptée selon l’évolution de la condition de la patiente.

Enfin, la possibilité d’une diminution de la production lactée doit être considérée suivant l’administration d’un corticostéroïde par injection locale, surtout en cas d’injection d’une dose élevée ou dans une articulation fortement mobilisée. Si la condition de la patiente le permet, il pourrait être préférable dans certains cas d’attendre que l’allaitement soit bien établi ou que l’enfant ait d’autres sources d’alimentation avant de procéder à l’injection. Avec l’utilisation de doses élevées pour des injections répétées, il serait indiqué de suivre la croissance de l’enfant (2).

  • Rédigé par Josianne Malo, pharmacienne, centre IMAGe, à partir d’un travail réalisé par Dariane Racine, résidente en pharmacie, CHU Sainte-Justine
  • Août 2015

Références

  1. Habib GS. Systemic effects of intra-articular corticosteroids. Clin Rheumatol 2009;28(7):749-56.
  2. Hale TW, Rowe HE. Medications & mothers’ milk. 16e éd. Plano : Hale Publishing; 2014.
  3. Anderson PO, Sauberan J. LactMed (Drugs and Lactation Database) http://toxnet.nlm.nih.gov/newtoxnet/lactmed.htm [Consulté le 14 avril 2015]
  4. Öst L, Wettrell G, Björkhem I, et al. Prednisolone excretion in human milk. J Pediatr 1985;106(6):1008-11.
  5. Zenk KE, Sills JH, Koeppel RM. Neonatal medications and nutrition : A comprehensive guide. 3e éd. Santa Rosa : NICU Ink Book Publishers; 2003.
  6. Schaefer C, Peters P, Miller RK. Drugs during pregnancy and lactation : Treatment options and risk assessment. 3e éd. London: Elsevier B.V.; 2015.
  7. Coulam CB, Moyer TP, Jiang NS, Zincke H. Breast-feeding after renal transplantation. Transplant Proc 1982;14(3):605-9.
  8. Cooper SD, Felkins K, Baker T, et al. Transfer of methylprednisolone into breast milk in a mother with multiple sclerosis. J Hum Lact 2015; 31:237-9.
  9. Strijbos E, Coenradie S, Touw DJ, et al. High-dose methylprednisolone for multiple sclerosis during lactation: Concentrations in breast milk. Mult Scler. 2015;21:797-8.
  10. Armstrong RD, English J, Gibson T, et al. Serum methylprednisolone levels following intra-articular injection of methylprednisolone acetate. Ann Rheum Dis 1981;40(6):571-4.
  11. Czock D, Keller F, Rasche FM, Häussler U. Pharmacokinetics and pharmacodynamics of systemically administered glucocorticoids. ClinPharmacokinet 2005;44(1):61-98.
  12. Caldwell JR. Intra-articular corticosteroids. Guide to selection and indications for use. Drugs 1996;52(4):507-14.
  13. Babwah TJ, Nunes P, Maharaj RG. An unexpected temporary suppression of lactation after a local corticosteroid injection for tenosynovitis.Eur J Gen Pract 2013;19(4):248-50.
  14. McGuire E. Sudden loss of milk supply following high-dose triamcinolone (Kenacort) injection. Breastfeed Rev 2012;20(1):32-4.

L’acide folique et la prévention des anomalies congénitales

21 AOUT 2015

Les cliniciens connaissent les bienfaits de l’acide folique pour la prévention des anomalies congénitales. Les recommandations concernant la supplémentation avant et pendant la grossesse sont régulièrement ajustées par les groupes d’experts en fonction de la réanalyse des données publiées et la parution de nouvelles recherches sur le sujet. Cette capsule fait le point sur les recommandations Canadiennes valides en 2015.

« L’acide folique est une vitamine hydrosoluble qui intervient dans l’expression des gènes, la synthèse de protéines et les processus liés à la multiplication des cellules et à la croissance des tissus. […] Au cours de la grossesse, il joue un rôle de premier plan dans la croissance des tissus maternels et fœtaux et la prévention des anomalies du tube neural (ATN). En effet, les études montrent que la prise d’acide folique avant la conception et pendant les premières semaines de la grossesse réduit de 36 à 85% l’incidence d’ATN. L’acide folique semble également réduire l’incidence de récurrences d’ATN de près de 72%. De plus, l’apport en acide folique durant l’organogenèse pourrait prévenir d’autres anomalies congénitales telles que les malformations cardiaques, les anomalies de l’appareil urinaire, les fentes orofaciales, les anomalies des membres et l’hydrocéphalie congénitale. On estime que 50% des anomalies de naissance peuvent être prévenues par un apport suffisant d’acide folique chez les femmes en âge de concevoir. »

Extrait du chapitre: Boucoiran I, Ferreira E, Gagné C. Nutrition, suppléments vitaminés, hygiène de vie et contraception. Dans : Ferreira E, Martin B, Morin C, éds. Grossesse et allaitement: guide thérapeutique. 2e éd. Montréal: Éditions du CHU Sainte-Justine; 2013. p.129-54.

Voici un aperçu des recommandations des groupes d'experts Canadiens:

Société des Obstétriciens et Gynécologues du Canada (SOGC)

Des recommandations ont été formulées en décembre 2007 par la Société des Obstétriciens et Gynécologues du Canada et par le programme Motherisk du Hospital for Sick Children de Toronto. Ces recommandations ont été révisées en juin 2015 et le document complet se retrouve sur le site web de la SOGC , directive clinique : "Supplémentation préconceptionnelle en acide folique / multivitamines pour la prévention primaire et secondaire des anomalies du tube neural et d’autres anomalies congénitales sensibles à l’acide folique »

Le groupe d’experts impliqué dans la révision propose une nouvelle catégorisation des facteurs de risque d’anomalies du tube neural et un nouvel arbre décisionnel pour la supplémentation en acide folique. Des schémas posologiques fondés sur les preuves scientifiques, mais tenant compte des formulations accessibles au Canada, sont également proposés. Ces derniers prennent en compte les facteurs de risque maternels mais aussi paternels. Le lecteur intéressé doit consulter ces recommandations en détail sur le site de la SOGC.

Santé Canada

En mars 2010, Santé Canada a publié des recommandations destinées aux professionnels de la santé sur la supplémentation en acide folique des femmes en âge de concevoir. Ces recommandations se retrouvent dans la section « Nutrition pendant la grossesse », qui comprend également des recommandations concernant le guide alimentaire canadien, la consommation de poissons durant la grossesse, la salubrité des aliments ainsi que des informations sur le gain de poids et l’index de masse corporelle durant la grossesse. Voici un résumé des directives proposées concernant les suppléments en acide folique :

Toutes les femmes pouvant devenir enceintes et celles qui le sont déjà devraient prendre chaque jour une multivitamine contenant 0,4 mg d’acide folique.

Dans certains cas, les femmes pourraient devoir recevoir une dose plus élevée d'acide folique. Les situations possibles sont les suivantes :

Situation A : Chez les femmes avec un risque élevé de donner naissance à un bébé avec une anomalie du tube neural à cause d’un faible apport alimentaire en folate (mauvaise alimentation, régimes amaigrissants fréquents, statut socio-économique faible, choix d’aliments et de méthodes de préparation avec faible apport en folate, tabagisme) (voir les définitions complètes sur le site de Santé Canada) :

Recommandation, en l'absence d'un besoin élevé : conseiller des suppléments d'acide folique de 0,4 mg par jour, sauf si on constate que la femme ne prend pas régulièrement ses suppléments → dans ce cas, la mesure de la concentration en folate des globules rouges est suggérée afin de déterminer la meilleure dose à recommander (voir le site complet pour les recommandations en fonction des concentrations en folate des globules rouges).

​Situation B : Chez les femmes avec un risque élevé de donner naissance à un bébé avec une anomalie du tube neural à cause de besoins élevés en folate (antécédents personnels ou familiaux d’anomalie du tube neural ou d’autres anomalies congénitales, médicaments qui nuisent au métabolisme des folates, consommation excessive d’alcool, mauvaise absorption, maladie hépatique, dialyse du rein) (voir les définitions complètes sur le site de Santé Canada:

Recommandation : conseiller des suppléments de 4 à 5 mg d’acide folique par jour conjointement à une multivitamine contenant de la vitamine B12, à débuter au moins 3 mois avant la conception et à poursuivre jusqu’à la fin du 1er trimestre. Entre la 10ème et la 12ème semaine de grossesse, diminution de la dose d’acide folique à 0,4 mg par jour pour le reste de la grossesse et la durée de l’allaitement. Santé Canada propose que si la patiente n'est pas enceinte après 3 à 4 mois et qu'elle prend quotidiennement ses suppléments, on devrait envisager de diminuer la supplémentation en acide folique (0,4 à 1,0 mg). À ce stade, la concentration sanguine de folate de la plupart des patientes devrait être située dans l'intervalle associé à une protection maximale. La concentration en folate des globules rouges devrait être mesurée après 4 mois de traitement à faible dose. Voir le site complet pour les recommandations complètes concernant le suivi.

Situation C : Chez les femmes ayant des facteurs de risque d’anomalies du tube neural pour lesquels on ignore si les anomalies du métabolisme du folate (et les besoins élevés en folate) jouent un rôle dans leur étiologie (obésité, diabète, anomalie du métabolisme du glucose, hyperinsulinémie) (voir les définitions complètes sur le site de Santé Canada:

Recommandation : mesurer la concentration en folate des globules rouges afin de déterminer la meilleure dose à recommander (voir le site complet pour les recommandations en fonction des concentrations en folate des globules rouges) »

Tiré et résumé de : Santé Canada. Supplémentation plus élevée en acide folique - questions et réponses destinées aux professionnels de la santé. (Site consulté le 22 mai 2015). Accessible: http://www.hc-sc.gc.ca/fn-an/nutrition/prenatal/fol-qa-qr-fra.php

Le lecteur intéressé doit consulter ces recommandations en détail sur le site de Santé Canada pour connaître les autres éléments pertinents proposés (sources d’acide folique, risques associés aux suppléments de multivitamines, etc.).

  • Rédigé par Elisa Frantz, pharmacienne en France et assistante de recherche au centre IMAGe et révisé par Brigitte Martin, pharmacienne au centre IMAGe.
  •  Juin 2015

L'innocuité des corticostéroïdes intra-articulaires durant la grossesse

22 mai 2015
Les corticostéroïdes sont utilisés par voie systémique ou locale pour traiter diverses pathologies inflammatoires. Dans le traitement de certaines affections rhumatismales, des corticostéroïdes peuvent être injectés directement dans une articulation affectée.  En théorie, cette voie permet de limiter l’exposition systémique et les effets indésirables associés aux corticostéroïdes. En réalité, une exposition systémique variable est décrite pour les corticostéroïdes intra-articulaires. De ce fait, plusieurs questions se posent : quelles sont les données sur l’innocuité des corticostéroïdes intra-articulaires durant la grossesse? Cette modalité de traitement peut-elle être offerte aux femmes enceintes?

Corticostéroïdes administrés par voie intra-articulaire

Les principaux corticostéroïdes utilisés en injection locale peuvent être classés selon le temps de contact articulaire et la durée d’action (1,2) :

 

Temps de contact

articulaire moyen

Durée d’action moyenne 

Hexacétonide de triamcinolone

(AristospanMD)
6 jours 21 jours

Acétonide de triamcinolone

(KenalogMD)
3.8 jours 14 jours

Acétate de bétaméthasone

(BetajectMD,Celestone SoluspanMD
2.8 jours 9 jours

Acétate de méthylprednisolone

(Depo-MedrolMD
2.6 jours 8 jours

En principe, un corticostéroïde doté d’un temps de contact articulaire prolongé est avantageux puisque ce paramètre corrèle avec la durée de l’efficacité clinique. De plus, un long temps de contact articulaire se traduit par une concentration plasmatique maximale plus faible.

Malgré cette considération, les corticostéroïdes administrés par voie intra-articulaire sont absorbés et peuvent améliorer des symptômes rhumatismaux extra-articulaires ou qui touchent des articulations distantes (2). Ils peuvent aussi entraîner des effets indésirables endocriniens, comme la suppression de l’axe hypothalamo-hypophyso-surrénalien. En général, la suppression de l’axe est maximale 24 à 48 heures après l’injection. L’intensité et la durée de la suppression varient selon la dose administrée, le nombre d’articulations injectées et l’agent sélectionné. À titre d’exemple, les niveaux de cortisol se normalisent après 1 à 2 semaines pour l’injection d’acétate de méthylprednisolone, et on peut compter jusqu’à 2 à 4 semaines pour l’hexacétonide de triamcinolone (2). Ces éléments peuvent avoir un impact important chez les patientes qui seront exposées à des événements stressants peu de temps après l’injection, comme l’accouchement. Des effets indésirables métaboliques sont également décrits pour les corticostéroïdes administrés par voie intra-articulaire, comme une augmentation transitoire de la glycémie (1,2).

Innocuité des corticostéroïdes systémiques durant la grossesse

Il n’existe pas de donnée épidémiologique sur l’utilisation des corticostéroïdes intra-articulaires durant la grossesse. Considérant que les corticostéroïdes injectés dans les articulations sont ultimement absorbés et ont des effets systémiques, il est pertinent de décrire ici l’innocuité des corticostéroïdes systémiques durant la grossesse.

Données animales

Les corticostéroïdes sont tératogènes dans les études animales, les fentes labiales et palatines étant la principale anomalie induite. La triamcinolone et la bétaméthasone ont causé des fentes palatines chez plusieurs espèces de rongeurs, tandis que la méthylprednisolone a induit cette anomalie chez la souris, mais pas chez le rat ni le lapin (3).

Données humaines

Les études de cohortes sur les corticostéroïdes systémiques au premier trimestre de la grossesse n’ont pas identifié d’augmentation du risque malformatif (4-6). Toutefois, une méta-analyse d’études de type cas-témoins rapporte une augmentation de faible ampleur du risque de fente orale (RC3,35; IC95% 1,97-5,69) (5). Des études similaires plus récentes ont confirmé cette association, mais d’autres pas (7-9). Considérant un risque de base de fente orale de 1 cas pour 1000 naissances dans la population générale, le risque de fente orale suivant un traitement par corticostéroïde systémique au premier trimestre est estimé à environ 3 cas pour 1000 naissances. La période critique pour la formation de la bouche et du palais s’étend de la huitième à la onzième semaine gestationnelle (10). Plus tard dans la grossesse, les corticostéroïdes systémiques ont été liés à un âge gestationnel et un poids de naissance plus faibles, mais il est possible que les conditions maternelles sous-jacentes jouent également un rôle dans ces observations (5).

Effet du placenta sur l’exposition fœtale

Durant la grossesse, les stéroïdes maternels endogènes et exogènes sont transformés en métabolites inactifs par une enzyme placentaire, la 11-bêta-hydroxystéroïde déshydrogénase de type 2. Les stéroïdes apparentés à la prednisolone, comme la méthylprednisolone, sont fortement inactivés par cette enzyme, ce qui limite leur passage vers le compartiment fœtal. Lors de la sélection d’une corticothérapie à visée maternelle, ces agents sont préférés à la bétaméthasone et la dexaméthasone, qui sont moins métabolisées et exposent davantage le fœtus (11). 

En somme

Si une injection intra-articulaire doit être pratiquée durant la grossesse, il est préférable, dans la mesure du possible, d’attendre après le premier trimestre. Si un corticostéroïde intra-articulaire est administré durant le premier trimestre, le risque malformatif demeure probablement similaire à celui de la population générale, même si une augmentation du risque de fente orale ne peut être exclue.

Parmi les molécules sur le marché canadien, l’acétate de méthylprednisolone est une option intéressante en raison de son transfert placentaire limité. Ses données d’innocuité plus favorables chez l’animal sont un autre argument, plus théorique, en sa faveur. La dose minimale efficace devrait être favorisée, les articulations devraient être sélectionnées judicieusement, et la fréquence des injections devrait être adaptée selon l’évolution de la condition de la patiente. Dans tous les cas, les risques et les avantages possibles des autres options de traitement doivent être considérés.

Les douleurs liées aux affections articulaires méritent d’être prises en charge durant la grossesse. Les corticostéroïdes intra-articulaires font partie des choix de traitement possibles.  

  • Rédigé par Josianne Malo, pharmacienne au centre IMAGe, à partir d’un travail réalisé par Elissar Dahak-El-Ward, résidente en pharmacie.
  • Mai 2015

Références

  1. Caldwell JR. Intra-articular corticosteroids. Guide to selection and indications for use. Drugs 1996;52(4):507-14.
  2. Habib GS. Systemic effects of intra-articular corticosteroids. Clin Rheumatol 2009;28(7):749-56.
  3. Schardein JL. Chemically induced birth defects. 2e éd. New York: Marcel Dekker, Inc.; 1993.
  4. Briggs GG, Freeman RK, Yaffe SJ. Drugs in pregnancy and lactation: A reference guide to fetal and neonatal risk. 10e éd. Philadelphie: Williams & Wilkins; 2015.
  5. Park-Wyllie L, Mazzotta P, Pastuszak A, Moretti ME, Beique L, Hunnisett L, et al. Birth defects after maternal exposure to corticosteroids: Prospective cohort study and meta-analysis of epidemiological studies. Teratology 2000;62(6):385-92.
  6. Gur C, Diav-Citrin O, Shechtman S, Arnon J, Ornoy A.Pregnancy outcome after first trimester exposure to corticosteroids: a prospective controlled study. Reprod Toxicol 2004;18(1):93-101.
  7. Pradat P, Robert-Gnansia E, Di Tanna GL, Rosano A, Lisi A, Mastroiacovo P. First trimester exposure to corticosteroids and oral clefts.Birth Defects Res A Clin Mol Teratol 2003;67(12):968-70.
  8. Källén B. Maternal drug use and infant cleft lip/palate with special reference to corticoids. Cleft Palate Craniofac J 2003;40(6):624-8.
  9. Carmichael SL, Shaw GM, Ma C, Werler MM, Rasmussen SA, Lammer EJ. Maternal corticosteroid use and orofacial clefts. Am J Obstet Gynecol 2007;197(6):585.e1-7.
  10. Moore KL, Persaud TVN, Torchia MG. The developing human: Clinically oriented embryology. 9e éd. Philadelphie: Elsevier Saunders; 2013.
  11. Kurtoglu S, Sarici D, Akin MA, Daar G, Korkmaz L, Memur S. Fetal adrenal suppression due to maternal corticosteroid use: case report. J Clin Res Pediatr Endocrinol 2011;3(3):160-2.

La mélatonine durant la grossesse

01 MAI 2015

La mélatonine est une hormone synthétisée par la glande pinéale et dont la sécrétion suit un rythme circadien (1). On l’administre sous forme de suppléments exogènes principalement pour le traitement des troubles du sommeil, bien qu’elle soit impliquée dans de multiples autres fonctions biologiques. Comme beaucoup de femmes voient la qualité de leur sommeil altérée pendant la grossesse, particulièrement après le premier trimestre (2,3), la question de l'innocuité des suppléments de mélatonine durant la grossesse est parfois soulevée.

Efficacité de la mélatonine dans les troubles du sommeil

En dehors de la grossesse, la mélatonine est efficace pour réduire le délai d’endormissement chez les patients ayant des troubles du sommeil primaire, et plus particulièrement chez ceux qui souffrent du syndrome de retard de phase du sommeil. Les preuves d’efficacité sont toutefois moins convaincantes en cas d’insomnie associée à des comorbidités neurologiques ou psychiatriques (4). De plus, les effets sont modestes, ou absents, en ce qui concerne la qualité et la durée du sommeil. Notons que les méta-analyses font ressortir une grande hétérogénéité dans les études (4). Ainsi, en dépit d’une popularité croissante, la mélatonine semble d’une utilité clinique limitée pour cette indication (4), bien qu’il puisse exister des sous-groupes de patients plus à même d’en bénéficier.

Innocuité des suppléments de mélatonine

La mélatonine présente un profil d’innocuité favorable, du moins lors d’une utilisation à court terme, et les effets indésirables, rarement rapportés, sont peu spécifiques (1,4). Au Canada, la mélatonine commercialisée est uniquement de source synthétique (5,6), mais elle est considérée comme un produit de santé naturel au sens de la loi, et les fabricants sont tenus de se conformer au Règlement sur les produits de santé naturels. Néanmoins, la présence de contaminants ou d’autres produits que ceux cités sur l’étiquette reste possible.

Quelques éléments de pharmacocinétique

Les doses de mélatonine étudiées sont très variables : de 0,1 mg jusqu’à plus de 10 mg par jour. Une dose de 0,3 mg entraîne des concentrations plasmatiques similaires à celles observées avec la sécrétion nocturne de mélatonine, alors que des doses de 1 à 10 mg augmentent les concentrations plasmatiques de l’ordre de 3 à 60 fois par rapport aux concentrations maximales endogènes normalement observées (1). Il semble exister une grande variabilité dans la biodisponibilité des produits commerciaux. Avec les formulations à libération immédiate, les concentrations plasmatiques maximales sont observées après 0,5 à 2 h et la demi-vie d’élimination est estimée à 0,5 à 1 h (7).

Durant la grossesse

Du côté maternel et placentaire…

Les concentrations endogènes de mélatonine augmentent au cours de la grossesse (8). En plus de son action sur rythmes circadiens, la mélatonine est impliquée dans de nombreux processus de la grossesse : modulation endocrinienne (dont la modulation de la sécrétion de progestérone et de prostaglandines), immunomodulation, élimination de radicaux libres, action antioxydante et cytoprotectrice de l’unité placento-fœtale, action synergique avec l’oxytocine, etc. (8)

Les études épidémiologiques montrent un risque accru de complications obstétricales (avortements spontanés, accouchements prématurés, bébés de faible poids à la naissance) chez les femmes enceintes travaillant de nuit, ce qui pourrait s’expliquer par un déficit en mélatonine (8,9). Des études sont en cours pour mieux cerner les répercussions d’une modification pathologique de la sécrétion de cette hormone. Du fait de son importance dans la fonction reproductive et le déroulement normal de la grossesse, des études se penchent actuellement sur l’utilité potentielle de suppléments de mélatonine pour le traitement de pathologies obstétricales, comme la restriction de croissance intra-utérine (10).

Si les multiples propriétés de cette hormone permettent d’imaginer de nombreuses applications thérapeutiques à la mélatonine en obstétrique, des chercheurs proposent néanmoins la prudence chez les femmes ayant des antécédents d’accouchement prématuré, en raison d’observations in vitro laissant présager l’action synergique de la mélatonine avec l’oxytocine dans le déclenchement du travail (9).

… et du côté fœtal

Le passage placentaire de la mélatonine maternelle endogène est rapide et complet. Comme les récepteurs à la mélatonine sont présents dans le noyau suprachiasmatique et d’autres régions du système nerveux fœtal dès la 18e semaine de la grossesse, les chercheurs proposent que l’augmentation des concentrations de mélatonine observée durant la grossesse ait un rôle à jouer pour la programmation et l’entraînement des rythmes circadiens du fœtus (9).

Il n’existe pas de donnée épidémiologique sur l’innocuité des suppléments de mélatonine chez la femme enceinte. Les données animales n’ont pas fait ressortir d’effet tératogène chez plusieurs espèces testées à des doses bien supérieures aux doses utilisées en clinique. On a observé des retards de maturation sexuelle et des variations des concentrations d’hormones impliquées dans la reproduction chez les petits exposés in utero dans certains modèles animaux, lorsque des doses similaires aux doses utilisées chez l’humain étaient étudiées (6,11). La portée clinique de ces observations demeure difficile à préciser. Certains chercheurs ont proposé que des concentrations supraphysiologiques de mélatonine puissent avoir des conséquences néfastes sur le développement des cycles éveil-sommeil du bébé (9). On peut s’interroger sur les autres répercussions possibles, notamment en cas d’exposition prolongée ou à des doses élevées, vu les multiples effets de cette hormone.

En résumé, pour le traitement des troubles du sommeil

Les conséquences des troubles du sommeil pour la santé de la mère et de son fœtus sont mal définies, mais comme dans la population générale, quelques recherches laissent supposer un lien avec un risque plus élevé de symptômes dépressifs (2,3). Le choix d’un traitement doit tenir compte de la nature du trouble du sommeil identifié et des comorbidités présentes (12), ainsi que de l’efficacité et du profil d’effets indésirables du traitement envisagé. Les mesures non pharmacologiques (hygiène du sommeil, luminothérapie, etc.) ont une place de premier plan dans la prise en charge des troubles du sommeil durant la grossesse. Les femmes se plaignant d’insomnie sévère ou persistante doivent être adressées à leur médecin. Les causes médicales menant à des troubles du sommeil doivent être recherchées et traitées (par ex., syndrome des jambes sans repos).

Les données actuelles ne permettent pas d’évaluer les conséquences de concentrations de mélatonine très supérieures aux niveaux endogènes sur le développement embryonnaire ou fœtal. Dans la mesure du possible, pour la femme enceinte, en attendant d’en savoir davantage, il est prudent de se tourner vers un traitement dont l’innocuité et l’efficacité est mieux attestée. Par exemple, les antihistaminiques de première génération (par ex., doxylamine, diphenhydramine) et les benzodiazépines sont des médicaments pour lesquels l’expérience clinique est plus étendue et les risques d’un usage occasionnel en grossesse, mieux délimités (13). D’autres options pharmacothérapeutiques peuvent être envisagées en fonction des comorbidités présentes. Si l’on considère que les bienfaits attendus de la mélatonine sont supérieurs aux risques potentiels pour une femme, les principes de base de pharmacothérapie en grossesse devraient être respectés : dose minimale efficace, documentation de l’efficacité et réévaluation périodique de l’indication. Les femmes avec des antécédents d’accouchement prématuré pourraient éviter le recours à la mélatonine (9), cette recommandation se basant sur un principe de précaution.

  • Rédigé par Brigitte Martin, pharmacienne (centre IMAGe), à partir d’un travail réalisé par Marine Neeman, pharmacienne (Suisse), et Lauriane Ginefri, D.Pharm. (France), pharmacienne, assistantes de recherches au centre IMAGe
  • Mai 2015

Références

  1. Wurtman R. Physiology and clinical use of melatonin. Dans: UpToDate, Basow, DS (Ed), UpToDate, Waltham, MA, 2013.
  2. Wilson SJ, Nutt DJ, Alford C, et al. British Association for Psychopharmacology consensus statement on evidence-based treatment of insomnia, parasomnias and circadian rhythm disorders. J Psychopharmacol 2010; 24(11); 1577–600.
  3. Jones C. Diagnostic and management approach to common sleep disorders during pregnancy. Clin Obstet Gynecol 2013; 56(2); 360–71.
  4. Buscemi N, Vandermeer B, Hooton N, et al. The efficacy and safety of exogenous melatonin for primary sleep disorders. J Gen Internal Med 2005; 20; 1151–8.
  5. Mélatonine. Site Passeport santé. [Consulté le 17 mars 2013] http://www.passeportsante.net/fr/Solutions/PlantesSupplements/Fiche.aspx?doc=melatonine_ps
  6. Briggs GG, Freeman RK, Yaffe SJ. Drugs in pregnancy and lactation. A reference guide to fetal and neonatal risk. 10th ed. Philadelphia, PA: Lippincott William & Wilkins 2015: 857-8.
  7. Melatonin. Dans : DRUGDEX® System (electronic version). Truven Health Analytics, Greenwood Village, Colorado, USA. Accessible à: http://www.micromedexsolutions.com  (Page consultée le 17 mars 2013).
  8. Tamura H, Nakamura Y, Pilar Terron M, et al. Melatonin and pregnancy in the human. Reprod Toxicol 2008;25:291-303.
  9. Reiter RJ, Tan DX, Korkmaz A, et al. Melatonin and stable circadian rhythms optimize maternal, placental and fetal physiology. Hum Reprod Update 2014;20(2): 293-307.
  10. Alers NO, Jenkin G, Miller SL, et al. Antenatal melatonin as an antioxidant in human pregnancies complicated by fetal growth restriction--a phase I pilot clinical trial: study protocol. BMJ Open 2013;3(12):e004141.
  11. Melatonin. Dans: REPROTOX® System (electronic version). Truven Health Analytics, Greenwood Village, Colorado, USA. Accessible à : http://www.micromedexsolutions.com (Page consultée le 17 mars 2013).
  12. Ramar K, Olson EJ. Management of common sleep disorders. Am Fam Physician 2013; 15; 88(4): 231–8.
  13. Ferreira E, Martin B, Morin C, éds. Grossesse et allaitement: Guide thérapeutique. 2e éd. Montréal: Éditions du CHU Ste-Justine; 2013.

2014

La vaccination antigrippale pour la femme enceinte ou qui allaite – Saison 2014-2015

15 novembre 2014

Les femmes enceintes représentent un groupe de population à risque de complications graves de la grippe. La pandémie de grippe A H1N1 de la saison 2009-2010 a d’ailleurs confirmé ce risque (hospitalisations, admissions aux soins intensifs, pneumonie, accouchement prématuré, etc.) préalablement identifié lors d’autres pandémies (1,2,3). Plusieurs publications démontrent également que la vaccination des femmes enceintes protège les nouveau-nés contre l’influenza et les hospitalisations associées à l’influenza (1,3).

Indications de la vaccination antigrippale

Les femmes enceintes représentent un groupe prioritaire pour la vaccination selon la liste établie par le Comité consultatif national de l’immunisation (CCNI; Canada) et le protocole d’immunisation du Québec (1,2).

Les complications associées à la grippe saisonnière augmentent avec le stade de la grossesse (1). Au Canada, le CCNI recommande la vaccination systématiquement pour les femmes enceintes à tous les stades de la grossesse (1). Au Québec, le vaccin est offert gratuitement aux femmes enceintes à risque élevé de complications de la grippe (quel que soit le stade de la grossesse), incluant les femmes enceintes en bonne santé qui sont au 2e ou au 3e trimestre de la grossesse (13 semaines et plus). La vaccination est aussi recommandée aux contacts domiciliaires des groupes présentant un risque élevé de complications (p.ex. : contact domiciliaire d’un enfant de 0 à 23 mois) (2). Le lecteur est prié de consulter le Protocole d’immunisation du Québec pour la liste des facteurs de risque de complications de la grippe justifiant une immunisation prioritaire (2).

Vaccins accessibles durant la saison 2014-2015

La campagne de vaccination contre la grippe saisonnière est débutée depuis le 1er novembre au Québec. Six vaccins inactivés trivalents sont distribués au Canada pour la saison 2014-2015. Il s’agit de vaccins injectables : Agriflumd, Fluadmd, Fluviralmd, Fluzonemd, Influvacmd et Vaxigripmd (2). Ces vaccins continent des antigènes de deux virus de type A et d’un virus de type B. Un vaccin inactivé quadrivalent, contenant des antigènes de deux virus de type A et de deux virus de type B, est également disponible: le Fluzonemd Quadrivalent (2). Les vaccins Influvacmd et Fluzonemd Quadrivalent ne sont pas fournis gratuitement dans le cadre du programme de vaccination contre la grippe au Québec (2).

Rien n’indique qu’il existe un risque pour le fœtus ou l’issue de la grossesse si une femme enceinte reçoit ces vaccins (1,4). En effet, à ce jour, les études n’ont pas révélé d’effets indésirables associés à l’utilisation des vaccins antigrippaux inactivés chez la mère ou le fœtus, bien que le nombre de femmes cumulées dans ces études au premier trimestre soit peu élevé (1,5-7). La vaste expérience d’utilisation de ces vaccins au cours des dernières années, incluant les centaines de milliers de femmes vaccinées lors de la pandémie de 2009-2010 à tous les trimestres de la grossesse, sans effets indésirables associés, demeure très rassurante (1,5-7).
Deux vaccins vivants atténués contre l’influenza saisonnière sont également disponibles : le vaccin intranasal Flumistmd(trivalent) et le vaccin intranasal Flumistmd Quadrivalent(8). De façon générale, les vaccins à virus vivants atténués ne sont pas recommandés chez les femmes enceintes en raison d’une crainte théorique pour le fœtus (3,4). On favorisera donc l’utilisation des vaccins inactivés pourcette population. Cependant, bien que les données soient très limitées et concernent principalement le vaccin monovalent (H1N1), aucune forme inattendue de complications de la grossesse ou de problèmes chez le fœtus n’a été rapportée suite à l’administration par inadvertance d’un vaccin antigrippal vivant atténué à des femmes enceintes (9,10). L’utilisation des vaccins vivants atténués contre la grippe est contre-indiquée chez la femme enceinte selon le Protocole d’immunisation du Québec (8).

Adjuvants et agents de conservation

Un seul des vaccins trivalents inactivés disponibles pour la saison 2014-2015, le Fluadmd, renferme un adjuvant, le MF59, qui s’apparente à l’adjuvant contenu dans le vaccin antigrippal Arepanrixmd utilisé durant la pandémie de 2009-2010. Cet adjuvant de type squalène, une substance organique naturelle, permet d’augmenter la réponse immunitaire du sujet vacciné. Les données actuelles ne montrent pas de risque accru d’anomalies associé à cet adjuvant (7). Au Canada, le Fluadmd est indiqué pour les personnes âgées de 65 ans et plus seulement (1,2) : il est donc peu probable qu’une femme enceinte soit vaccinée avec ce produit.

Les fioles multidoses renferment de faibles quantités de thimérosal, un composé organomercuriel, comme agent de conservation (1,2). Le thimérosal se dissocie en éthylmercure et en thiosalicylate rapidement suite à son administration. Les effets neurotoxiques bien connus du mercure sont associés à sa forme organique, le méthylmercure (11). Les données dont on dispose à ce jour réfutent clairement l’existence de tout lien entre le thimérosal et de possibles troubles neurodéveloppementaux, il n’y a donc aucune raison légitime d’éviter d’utiliser les produits qui en contiennent en faible concentration chez les femmes enceintes (11,12).

Allaitement

Étant donné qu’elles constituent un contact pour la transmission de l’infection à un enfant de 0 à 23 mois, les femmes qui allaitent sont encouragées à se faire vacciner contre la grippe saisonnière (2). Tous les types de vaccins contre l’influenza disponibles au Québec (incluant le Flumistmd) peuvent être administrés à une femme qui allaite (1,4). À noter qu’il est aussi suggéré de vacciner les enfants de 6 à 23 mois puisqu’ils font partie des populations à risques de complications liées à l’influenza (2). Ici aussi, le lecteur est prié de consulter le Protocole d’immunisation du Québec pour la liste des facteurs de risque de complications de la grippe justifiant une immunisation prioritaire (2).

  • Rédigé par Brigitte Martin, Caroline Morin et Andréanne Précourt, pharmaciennes, novembre 2011
  • Dernière révision par Caroline Morin, pharmacienne, novembre 2014

Références

  1. Comité consultatif national de l’immunisation (CCNI). Déclaration sur la vaccination antigrippale pour la saison 2014-2015. [En ligne. Page consultée le 12 novembre 2014] http://www.phac-aspc.gc.ca/naci-ccni/flu-grippe-fra.php
  2. Ministère de la santé et des services sociaux. Protocole d’immunisation du Québec (PIQ). Chapitre 10, section 5.1 : Inf injectable : vaccin injectable contre l’influenza 2014-2015, mise à jour septembre 2014;351-359.
  3. Gruslin A, Steben M, Halperin S, et coll; Comité sur les maladies infectieuses de la Société des obstétriciens et gynécologues du Canada. Immunisation pendant la grossesse. J Obstet Gynaecol 2009;31(11):1093-101.
  4. Ministère de la santé et des services sociaux. Protocole d’immunisation du Québec (PIQ). Chapitre 1 : Principes généraux d’immunologie et d’immunisation. Mai 2013 : 63-64.
  5. Tamma PD, Ault KA, del Rio C, et coll. Safety of influenza vaccination during pregnancy. Am J Obstet Gynecol 2009 ; 201:547-52.
  6. Bednarczyk RA, Adjaye-Gbewonyo D, Omer SB. Safety of influenza immunization during pregnancy for the fetus and the neonate. Am J Obstet Gynecol 2012;207(Suppl 3):S38-46.
  7. Keller-Stanislawski B, Englund JA, Kang G, et coll. Safety of immunization during pregnancy: A review of the evidence of selected inactivated and live attenuated vaccines. Vaccine 2014 Oct 3.[Epub ahead of print].
  8. Ministère de la santé et des services sociaux. Protocole d’immunisation du Québec (PIQ). Chapitre 10, section 5.2 : Inf intranasal : vaccin intranasal contre l’influenza 2014-2015, mise à jour septembre 2014;361-366.
  9. Comité consultatif national de l’immunisation (CCNI). Recommandations relatives à l’utilisation du vaccin antigrippal vivant atténué (Flumistmd). RMTC 2011;37 (DCC-7):1-86.
  10. Moro PL, Museru OI, Broder  K, et coll. Safety of influenza A (H1N1) 2009 live attenuated monovalent vaccine in pregnant women. Obstet Gynecol 2013;122(6):1271-8.
  11. Comité consultatif national de l’immunisation (CCNI). Thimérosal : nouvelle déclaration. RMTC 2007 ; 33 (DDC-6);1-13.
  12. Thompson WW, Price C, Goodson B, et coll. Early thimerosal exposure and neuropsychological outcomes at 7 to 10 years. N Engl J Med 2007;357(13) :1281-92.

Les antiviraux pour la grippe chez la femme enceinte ou qui allaite – État des connaissances en 2014

12 novembre 2014

La grippe durant la grossesse

La grossesse augmente la gravité des complications de la grippe, en particulier chez les femmes enceintes aux deuxième et troisième trimestres (1,2). Dans une étude antérieure à la pandémie de 2009, les femmes au troisième trimestre présentaient un risque trois à quatre fois supérieur d’être hospitalisées pour des événements cardiopulmonaires pendant la saison grippale que les femmes non enceintes (2).

Dans une analyse internationale englobant 70 000 cas documentés d’infection à influenza A (H1N1) pandémique, les femmes enceintes au troisième trimestre constituaient plus de la moitié des cas graves (hospitalisation, admission aux soins intensifs ou décès) durant la grossesse (3). Outre le trimestre de la grossesse, d’autres facteurs de risque pour une infection grave ou un décès en grossesse ont été identifiés : la présence de comorbidités (notamment l’asthme, le diabète et l’obésité), un délai prolongé avant le début du traitement antiviral (plus de 48 heures après le début des symptômes) et l’absence de traitement antiviral (4,5).

Dans l’ensemble, même si les données sont controversées, on estime que les femmes enceintes qui développent des complications sévères de l’influenza sont plus à risque d’avortement spontané, d’accouchement prématuré et de mort fœtale (6). Les femmes demeurent à risque plus élevé de complications grippales graves pendant les deux à quatre  semaines suivant l’accouchement ou l’interruption de la grossesse (7, 8).

Données d’innocuité sur les antiviraux en grossesse et en allaitement

Au Canada, trois médicaments sont commercialisés pour le traitement de l’influenza : l’amantadine, l’oseltamivir et le zanamivir. Étant donné le taux élevé de résistance du virus de l’influenza à l’amantadine, cette capsule d’information ne discutera que des données concernant l’oseltamivir et du zanamivir (8).

Oseltamivir (Tamiflumd)

Données animales

L’oseltamivir ne s’est pas avéré tératogène chez deux espèces animales (9). Une augmentation proportionnelle à la dose de l’incidence de diverses anomalies squelettiques mineures a été observée; cependant, l’incidence de chaque anomalie squelettique demeurait dans les taux attendus pour chaque espèce étudiée (10).

Données chez l’humain

Le fabricant a enregistré des données sur les issues de grossesse de 2128 femmes traitées avec de l’oseltamivir durant leur grossesse (11). De ce nombre, 400 femmes étaient au premier trimestre lors de leur traitement. Les taux de malformations majeures, d’avortements spontanés, de mortinaissances et de naissances prématurées observés n’étaient pas supérieurs aux taux attendus dans la population générale. Ces données recoupent les informations tirées des études scientifiques détaillées ci-bas.

On  retrouve dans la documentation scientifique environ 330 expositions au premier trimestre issues de six études de cohortes (trois études prospectives cumulant 260 femmes (12-14) et trois études rétrospectives (15-17)) sans augmentation du risque d’anomalies majeures. On rapporte également un peu plus de 900 expositions après le premier trimestre dans ces études sans augmentation du risque d’autres issues défavorables de la grossesse, à l’exception possible d’un risque accru d’hypoglycémie néonatale retrouvé dans une seule de ces études (16). Enfin, une grande étude de cohorte rétrospective comptant 1237 expositions à l’oseltamivir en cours de grossesse n’a pas observé d’augmentation du risque d’issues défavorables de la grossesse (18). Le risque d’anomalies n’a toutefois pas été évalué dans cette étude en raison du manque d’informations concernant cette issue ainsi que sur la période d’exposition au médicament.

Les données actuelles ne laissent donc pas présager un risque accru d’anomalie majeure par rapport au risque de base. L’oseltamivir est maintenant préconisé comme antiviral pour le traitement de l’influenza durant la grossesse (8).

Allaitement

Le passage du médicament dans le lait maternel a été quantifié chez 8 femmes suite à la prise d’une dose de 75 mg d’oseltamivir (19). Des mesures sériées du médicament et de son métabolite actif montrent un très faible passage dans le lait maternel : on estime qu’un enfant strictement allaité recevrait entre 9 et 12 mcg/kg/jour lors d’un traitement maternel à 75 mg 2 fois par jour, ce qui correspond à moins de 1% des doses pédiatriques recommandées.

Bien que peu documentée en allaitement, l’utilisation de l’oseltamivir comporte probablement peu de risque pour la majorité des enfants allaités en raison des faibles doses transférées dans le lait et de la courte durée de traitement (19). Son emploi a été jugé compatible avec l’allaitement par la plupart des organismes gouvernementaux et des groupes d’experts pendant la pandémie d’influenza A (H1N1).

Le zanamivir (Relenzamd)

Données pharmacocinétiques et passage placentaire

Le zanamivir est administré sous forme d’inhalation et son absorption pulmonaire est estimée à 10% à 20% (20). Le passage placentaire du zanamivir n’a pas été quantifié durant la grossesse. Les études menées chez l’animal montrent un passage placentaire apparemment limité avec des concentrations fœtales significativement plus faibles que les concentrations maternelles (9).

Données animales

Les études effectuées chez deux espèces animales recevant le zanamivir par voie intraveineuse ou sous-cutanée n’ont pas montré d’effets tératogènes, et ce même à des doses entraînant des concentrations sériques supérieures à plus de 300 à 1000 fois les concentrations sériques obtenues avec les doses usuelles chez l’être humain (9).

Données chez l’humain

Les données publiées cumulent 56 femmes ayant reçu un traitement de zanamivir alors qu’elles étaient au premier trimestre de leur grossesse (12-14) : trois grossesses ont été interrompues (aucune malformation rapportée) et on n’a observé aucune malformation parmi les 53 nouveau-nés. Deux de ces études rapportent également un total de 170 femmes traitées après le premier trimestre, sans risque accru d’anomalies (13,14).
Les issues de 50 grossesses exposées (trimestre inconnu) au zanamivir compilées dans le registre du fabricant sont citées dans un article (21) : aucune malformation majeure rapportée parmi les 43 naissances vivantes.
La biodisponibilité du zanamivir est faible et l’exposition embryonnaire ou fœtale est probablement limitée. Si certains groupes d’experts ont privilégié l’utilisation de zanamivir dans le passé, l’oseltamivir est maintenant considéré comme l’antiviral à préconiser pour traiter l’influenza chez la femme enceinte pour des raisons d’efficacité (8,21).

Allaitement

Aucune donnée n’est disponible à ce jour sur le passage du zanamivir dans le lait maternel. Compte tenu de sa faible biodisponibilité pulmonaire et de certaines de ses caractéristiques pharmacocinétiques (absorption orale d’environ 2%, temps de demi-vie d’environ 2,6 à 5,1 h) (20), il est peu probable que la prise du médicament par une mère qui allaite mène à des concentrations importantes dans le lait maternel ou comporte un risque significatif pour le nourrisson (19).

Les antiviraux durant la grossesse et l’allaitement : les recommandations actuelles

La prise d’inhibiteurs de la neuraminidase (oseltamivir et zanamivir) dans les 48 heures suivant le début des symptômes permet de raccourcir d’environ une journée la durée des symptômes de la grippe chez les patients qui sont, autrement, en bonne santé (22). L’efficacité de ces traitements pour prévenir les complications graves de la grippe dans les groupes plus vulnérables est peu documentée, mais les données épidémiologiques issues de la pandémie de 2009 montrent une réduction de la morbidité et de la mortalité chez les femmes enceintes traitées par rapport aux femmes non traitées (5,7,8,22). Dans une cohorte américaine, on observe en outre que les femmes enceintes qui ont survécu à une influenza grave avaient été traitées avec un antiviral plus rapidement que les femmes qui sont décédées de l’influenza (5).

L’Association pour la microbiologie médicale et l'infectiologie Canada (AMMI Canada) publie des lignes directrices sur l’utilisation des antiviraux antigrippaux, la dernière version datant de l’automne 2013. Comme la grossesse y est reconnue comme un facteur de risque pour les complications de la grippe, tant saisonnière que pandémique, on recommande que les femmes enceintes qui sont infectées par l’influenza soient traitées avec l’oseltamivir (8). Les femmes demeurent à risque accru de complications de la grippe jusqu’à quatre semaines après l’accouchement (8). Les recommandations américaines sont similaires (22). En tout temps, le clinicien doit exercer son jugement clinique lorsqu’il décide d’administrer un traitement antiviral à une femme qui présente un tableau grippal. Rappelons également que la vaccination annuelle demeure le moyen le plus efficace de diminuer les complications grippales.

  • Rédigé par Caroline Morin et Brigitte Martin, pharmaciennes, juin 2009
  • Dernière révision par Caroline Morin, pharmacienne, novembre 2014

* À noter : une partie de cette capsule a été publiée dans la 2e édition du livre Grossesse et Allaitement : guide thérapeutique, sous la direction de Ema Ferreira, Brigitte Martin et Caroline Morin, publié aux Éditions du CHU Sainte-Justine, en avril 2013. Les données les plus récentes ont été intégrées à cette capsule.

Références

  1. Comité consultatif national de l’immunisation (CCNI). « Déclaration sur la vaccination antigrippale pour la saison 2014-2015 ». [En ligne. Page consultée le 12 novembre 2014], http://www.phac-aspc.gc.ca/naci-ccni/flu-grippe-fra.php
  2. Neuzil KM, Reed GW, Mitchel EF, et al. « Impact of influenza on acute cardiopulmonary hospitalizations in pregnant women ». Am J Epidemiol 1998;148:1094-102.
  3. Van Kerkhove MD, Vandemaele KA, Shinde V, et al. « Risk factors for severe outcomes following 2009 influenza A (H1N1) infection: a global pooled analysis ». PLoS Med 2011;8:e1001053.
  4. Mosby LG, Rasmussen SA, Jamieson DJ. « 2009 pandemic influenza A (H1N1) in pregnancy: a systematic review of the literature ». Am J Obstet Gynecol 2011;205:10-8.
  5. Centers for Disease Control and Prevention (CDC). « Maternal and infant outcomes among severely ill pregnant and postpartum women with 2009 pandemic influenza A (H1N1) - United States, April 2009-August 2010 ». MMWR Morb Mortal Wkly Rep 2011;60:1193-6.
  6. Pierce M, Kurinczuk JJ, Spark P, et al. « Perinatal outcomes after maternal 2009/H1N1 infection: national cohort study ». BMJ 2011;342:d3214.
  7. Rasmussen SA, Kissin DM, Yeung LF, et al. « Preparing for influenza after 2009 H1N1: special considerations for pregnant women and newborns ». Am J Obstet Gynecol 2011;204:S13-20.
  8. Aoki FY, Allen VD, Stiver HG, et al. « The use of antiviral drugs for influenza: A foundation document for practitioners ». Can J Infect Dis Med Microbiol 2013 ; 24(Suppl C):1C-15C.
  9. Briggs GG, Freeman RK. « Drugs in pregnancy and lactation: A reference guide to fetal and neonatal risk ». 10e éd. Philadelphia: Wolters Kluwer Health; 2015;1031-33, 1504-5.
  10. Monographie du TamifluMD. Dans : Association des pharmaciens du Canada. e-CPS. [En ligne. www.e-therapeutics.ca]. Page consultée le 7 novembre 2014.
  11. Wollenhaupt M, Chandrasekaran A, Tomianovic D. « The safety of oseltamivir in pregnancy : an updated review of post-marketing data ». Pharmacoepidemiol Drug Saf 2014;23(10):1035-42.
  12. Tanaka T, Nakajima K, Murashima A, et al. « Safety of neuraminidase inhibitors against novel influenza A (H1N1) in pregnant and breastfeeding women ». CMAJ 2009;181:55-8.
  13. Dunstan HJ, Mill AC, Stephens S, et al. « Pregnancy outcome following maternal use of zanamivir or oseltamivir during the 2009 influenza A/H1N1 pandemic : a national prospective surveillance study ». BJOG 2014;121(7):901-6.
  14. Saito S, Minakami H, Nakai A, et al. « Outcomes of infants exposed to oseltamivir or zanamivir in utero during pandemic (H1N1) 2009 ». Am J Obstet Gynecol 2013;209(2):130.e1-9.
  15. Greer LG, Sheffield JS, Rogers VL, et al. « Maternal and neonatal outcomes after antepartum treatment of influenza with antiviral medications ». Obstet Gynecol 2010;115:711-6.
  16. Svensson T, Granath F, Stephansson O, et al. « Birth outcomes among women exposed to neuraminidase inhibitors during pregnancy ». Pharmacoepidemiol Drug Saf 2011;20:1030-4.
  17. Beau AB, Hurault-Delarue C, Vial T, et al. « Safety of oseltamivir during pregnancy : a comparative study using the EFEMERIS database ». BJOC 2014;121(7):895-900.
  18. Xie HY, Yasseen AS 3rd, Xie RH, et al. « Infant outcomes among pregnant women who used oseltamivir for treatment of influenza during the H1N1 epidemic ». Am J Obstet Gynecol 2013;208(4):293..e1-7.
  19. LactMed (Drugs and Lactation Database). [En ligne. Page consultée le 7 novembre 2014], http://toxnet.nlm.nih.gov/cgi-bin/sis/htmlgen?LACT
  20. GlaxoSmithKline. Relenza® - zanamivir: product monograph. [En ligne. Page consultée le 24 janvier 2013] http://www.gsk.ca/french/docs-pdf/product-monographs/Relenza.pdf
  21. Skalli S, Ferreira E, Bussieres JF, et al. « Grippe A/H1N1v 2009, grossesse et allaitement : quel antiviral choisir ? ». Ann Pharm Fr 2010;68:269-74.
  22. Fiore AE, Fry A, Shay D, et al. « Antiviral agents for the treatment and chemoprophylaxis of influenza - recommendations of the Advisory Committee on Immunization Practices (ACIP) ». MMWR Recomm Rep 2011;60:1-24.

Capsule d'information sur l'article « Should Doxylamine-Pyridoxine Be Used for Nausea and Vomiting of Pregnancy? »

16 avril 2014

Dans un article publié en avril 2014 dans le Journal of Obstetrics and Gynaecology Canada, un groupe de chercheurs ontarien remet en question l’utilisation de la combinaison doxylamine-pyridoxine (DiclectinMD) pour le traitement des nausées et vomissements durant la grossesse (1). Les médias ont traité de cet article, ce qui suscite plusieurs interrogations de la part des patientes et des professionnels de la santé (2-5).

Tout d’abord, il est important de mentionner que l’article de Persaud et al. n’est pas un article de recherche primaire, mais plutôt un commentaire scientifique se basant sur une relecture des données déjà existantes.

La première section de l’article questionne les données d’efficacité de la combinaison doxylamine-pyridoxine comparativement à la pyridoxine seule. Bien qu’il soit pertinent de remettre en question des pratiques courantes, il importe de rappeler que l’utilité de la combinaison doxylamine-pyridoxine repose sur une grande expérience clinique. La formulation entérique du DiclectinMD entraîne une libération retard, et une prise au coucher permet donc un effet sur les nausées et vomissements du matin. De plus, la prise en charge efficace des nausées et vomissements de la grossesse peut reposer sur la combinaison d’antiémétiques aux mécanismes d’action complémentaires (dans ce cas-ci un antihistaminique et la vitamine B6) (6). L’histoire nous parle aussi de l’efficacité du traitement, puisque le retrait de la combinaison doxylamine-pyridoxine-dicyclomine (BendectinMD) du marché américain en 1983 a mené à une augmentation de 37 % du taux d’hospitalisation pour les nausées et vomissements de la grossesse, selon une étude citée par les auteurs du commentaire (1).

La deuxième partie de l’article de Persaud et al. porte sur l’innocuité de la combinaison doxylamine-pyridoxine. Les auteurs rappellent que trois méta-analyses publiées dans les années 1980 et 1990 n’ont pas montré d’augmentation du risque d’anomalies congénitales chez les enfants des femmes traitées durant leur grossesse avec la combinaison doxylamine-pyridoxine. Ils mentionnent néanmoins que l’une de ces méta-analyses surestimait le nombre de femmes traitées, bien qu’une ré-analyse de ces données en arrive à des conclusions similaires en termes d’innocuité (7). Cette dernière ré-analyse était également effectuée par le même groupe de chercheurs que celui qui publie à présent ce commentaire.

Les craintes d’innocuité soulevées dans l’article de Persaud et al. de 2014 concernent plus spécifiquement la sténose du pylore et les cancers de l’enfance.

Sténose du pylore

Tel que mentionné dans l’article, les données sur l’association avec la sténose du pylore sont contradictoires. Si certaines études de cohortes et cas-témoins (incluant des sous-analyses) suggèrent un lien avec cette anomalie, les associations se basent souvent sur peu de cas, avec des intervalles de confiance larges. D’autres études de cohorte et de cas-témoins, de même qu’une méta-analyse d’étude de cohortes, ne trouvent pas de lien entre la combinaison doxylamine-pyridoxine et la sténose du pylore.

La sténose du pylore est rare dans la population générale (environ 2 à 3 cas pour 1000 naissances) (8). Si l’association entre la combinaison doxylamine-pyridoxine et la sténose du pylore était réelle, et qu’il était question d’un lien de causalité, en tenant compte de l’augmentation du risque proposée dans les études positives, le risque d’un enfant exposé in utero monterait à seulement 5 cas pour 1000 naissances. La période du développement in utero critique pour la sténose du pylore n’est pas bien connue, mais il est possible qu’elle corresponde à la fin de la grossesse. Les nausées et vomissements sont le plus souvent traités en début de grossesse, ce qui limite également le lien entre la combinaison doxylamine-pyridoxine et la sténose du pylore.

Cancers de l’enfance

L’inquiétude vis-à-vis des cancers infantiles repose sur seulement deux publications : la première, publiée en 1985, traite des cancers pédiatriques en général (incluant les tumeurs solides), tandis que la seconde, publiée en 1989, traite de la leucémie non lymphoblastique (9-10). Ces études ne trouvent pas d’association statistiquement significative avec la doxylamine-pyridoxine, sauf en analyse secondaire. Le caractère rétrospectif et la possibilité de biais de mémoire maternel limitent l’interprétation de ces résultats.

En somme

Persaud et al. font une critique des données existantes sur l’efficacité et l’innocuité de la combinaison doxylamine-pyridoxine, mais l’abrégé de leur article ne reflète pas pleinement les nuances et les limites des données disponibles. La combinaison doxylamine-pyridoxine demeure une option de première ligne pour le traitement des nausées et vomissements de la grossesse. Il est possible que certaines patientes répondent bien à la pyridoxine seule, et cette option peut également être considérée. Les risques de ne pas traiter les nausées et vomissements de la grossesse doivent être considérés dans la prise en charge de cette condition. Les nausées et vomissements non contrôlés peuvent entraîner de la déshydratation, des désordres électrolytiques, des déficits nutritionnels, une œsophagite, un faible gain de poids et un stress maternel (7).

L’ensemble des données sur l’utilisation de la combinaison doxylamine-pyrixodine portant sur plusieurs milliers de femmes traitées n’est pas indicatrice d’une augmentation du risque de malformations majeures par rapport au taux de base de 2 à 3 % pour la population générale. La Société des Obstétriciens et Gynécologues du Canada (SOGC) a également tenu à rassurer les femmes enceintes sur l’innocuité de la combinaison doxylamine-pyridoxine (11). À la lumière des données disponibles, la Food and Drug Administration a récemment approuvé le retour de la combinaison doxylamine-pyridoxine sur le marché américain (DiclegisMD) pour le traitement des nausées et vomissements de la grossesse (12).

  • Rédaction : Josianne Malo, pharmacienne, centre IMAGe
  • Relecture : Brigitte Martin, Caroline Morin, Geneviève Fortin, Ema Ferreira, pharmaciennes.
  • 16 avril 2014

Références

  1. Persaud N, Chin J, Walker M. Should doxylamine-pyridoxine be used for nausea and vomiting of pregnancy? J Obstet Gynaecol Can 2014;36(4)343-8.
  2. Agence QMI. Un antinauséeux pour femmes enceintes pourrait causer des cancers infantiles, 2014. [En ligne. Consulté le 16 avril 2014.] http://www.journaldemontreal.com/2014/04/15/un-antinauseeux-pour-femmes-enceintes-pourrait-causer-des-cancers-infantiles
  3. Agence QMI. Cancers infantiles – Un antinauséeux pour femmes enceintes en cause? 2014. [En ligne. Consulté le 16 avril 2014.] http://tvanouvelles.ca/lcn/infos/national/archives/2014/04/20140415-104716.html
  4. The Canadian Press. Toronto researchers raise doubts about morning sickness drug Diclectin, 2014. [En ligne. Consulté le 16 avril 2014.] http://www.thestar.com/life/health_wellness/2014/04/15/toronto_researchers_raise_doubts_about_morning_sickness_drug_diclectin.html
  5. Leung M. Common morning-sickness drug doesn’t reduce birth defects, research finds, 2014. [En ligne. Consulté le 16 avril 2014.] http://www.ctvnews.ca/health/health-headlines/common-morning-sickness-drug-doesn-t-reduce-birth-defects-research-finds-1.1776294
  6. Ferreira E, Caron N. Nausées et vomissements. Dans Ferreira E, Martin B, Morin C., éditrices. Grossesse et allaitement – Guide thérapeutique, 2e édition. Montréal : Éditions du CHU Sainte-Justine, 2013.
  7. Chin JW, Gregor S, Persaud N. Re-analysis of Safety Data Supporting Doxylamine Use for Nausea and Vomiting of Pregnancy. Am J Perinatol. 2013 Dec 9. [Epub ahead of print]
  8. Olivé AP, Endom EE. Infantile hypertrophic pyloric stenosis, 2014. [En ligne. Consulté le 16 avril 2014.] www.uptodate.com
  9. McKinney PA, Cartwright RA, Stiller CA, et al. Inter-Regional Epidemiological Study of Childhood Cancer (IRESCC): childhood cancer and the consumption of debendox and related drugs in pregnancy.Br J Cancer 1985;52(6):923-9.
  10. Robison LL, Buckley JD, Daigle AE, et al. Maternal drug use and risk of childhood nonlymphoblastic leukemia among offspring. An epidemiologic investigation implicating marijuana (a report from the Childrens Cancer Study Group). Cancer 1989;63(10):1904-11.
  11. Société des Obstétriciens et Gynécologues du Canada. Nouvelles à la SOGC. L’utilisation du Diclectin ne pose aucun danger. [En ligne. Consulté le 16 avril 2014.] http://sogc.org/fr/
  12. Slaughter SR, Hearns-Stokes R, van der Vlugt T, Joffe HV. FDA approval of doxylamine-pyridoxine therapy for use in pregnancy. N Engl J Med 2014;370(12):1081-3.

La bétahistine durant la grossesse et l’allaitement

24 février 2014

Introduction

La bétahistine (SercMD et autres dénominations commerciales) est un analogue de l’histamine indiqué pour atténuer les accès de vertiges récurrents liés au syndrome de Ménière (1). Le syndrome de Ménière est une affection de l’oreille interne se manifestant par des accès de vertiges récurrents, un acouphène, une perte auditive et une sensation de plénitude de l’oreille (2, 3, 4).

La bétahistine est structurellement similaire à l’histamine. Elle agit à la fois comme un agoniste partiel des récepteurs H1 de l'histamine et un antagoniste des récepteurs H3 dans les tissus neuronaux ; elle a une activité négligeable sur les récepteurs H2 (1). Plusieurs études suggèrent une efficacité de la bétahistine. Toutefois, des limites méthodologiques empêchent une conclusion définitive quant à l’utilité de la bétahistine chez les patients atteints du syndrome de Ménière (2). Si la bétahistine n’est plus disponible aux États-Unis, elle demeure largement utilisée en Europe (2, 3).

La bétahistine est utilisée depuis plus de 40 ans dans la pratique, et elle est généralement bien tolérée. Les effets indésirables les plus couramment associés sont la dyspepsie et les nausées (1).

Données d’innocuité de la bétahistine durant la grossesse

Des études reproductives chez l’animal ne sont pas disponibles pour la bétahistine. L’information chez la femme enceinte se limite à une étude de surveillance post-commercialisation effectuée à partir de la base de données internationale du fabricant. Les effets indésirables rapportés liés à la grossesse sont 2 interruptions volontaires de grossesse, 2 avortements spontanés ainsi que 4 cas d’anomalies ne permettant pas d’identifier un patron spécifique (5).

Certains se rassurent par le fait que la bétahistine est utilisée depuis plusieurs années sans qu’une augmentation du risque d’anomalies congénitales n’ait été observée (6). La structure de la bétahistine similaire à l’histamine endogène est un autre élément rassurant pour une patiente exposée durant sa grossesse, même si le risque réel n’est pas connu.

Données d’innocuité de la bétahistine en allaitement

Aucune donnée clinique n’existe quant au passage de ce médicament dans le lait. Ses propriétés pharmacologiques et pharmacocinétiques suggèrent, à l’instar de la majorité des médicaments, qu’elle se retrouve dans le lait maternel (poids moléculaire de 136 Da, absorption orale complète, très faible liaison aux protéines plasmatiques, demi-vie de 3 à 4 heures) (7). Toutefois, on peut présumer que la quantité de bétahistine transférée dans le lait est probablement limitée étant donné les niveaux sériques faibles après administration du médicament (8). L’expérience clinique est limitée en allaitement, et la bétahistine est rarement utilisée en pédiatrie.

Traitement de la maladie de Ménière

Le traitement des épisodes aigus comprend des mesures non pharmacologiques comme le repos et le maintien d’une bonne hydratation (4). Plusieurs traitements pharmacologiques sont disponibles pour soulager les patients durant une crise. Chez la femme enceinte ou qui allaite, le dimenhydrinate peut être utilisé pour ses effets vestibulo-suppressifs, sédatifs et antiémétiques, tandis que le métoclopramide peut être une option dans le cas de nausées et vomissements réfractaires (4, 9).

Des mesures de prévention des récurrences peuvent être instaurées, même si elles ne font pas l’objet d’un consensus. Parmi les traitements non pharmacologiques, il est recommandé d’éviter la consommation de caféine, de tabac ou d’alcool, de réduire le stress et d’adopter des techniques de gestion du stress. Les approches cognitivo-comportementales ont également été proposées (2, 4).

En résumé

Une exposition à la bétahistine par inadvertance durant la grossesse n’est pas une indication pour des investigations supplémentaires ou une interruption de grossesse (6). À ce jour, l’information est limitée mais n’oriente pas vers un risque malformatif supplémentaire à celui de la population générale (2 à 3 % d’anomalies majeures à la naissance). Les données actuelles demeurent toutefois insuffisantes pour justifier une utilisation de routine chez la femme enceinte souffrant de vertiges, sauf en cas de symptômes réfractaires aux autres options de traitement (6).

Les antihistaminiques comme la méclizine, la diphenhydramine et le dimenhydrinate peuvent être utilisés chez la femme enceinte ou qui allaite. Même si la méclizine est parfois difficile à obtenir au Canada, elle est citée par des experts comme le traitement de choix des vertiges durant la grossesse (6, 10).

Si la bétahistine est utilisée durant l’allaitement, la mère peut tirer avantage de la courte demi-vie de de la bétahistine en la prenant juste après avoir allaité. L’exposition du bébé au médicament serait limitée en laissant un délai de 3 à 4 heures avant le prochain boire.

  • Rédigé par Marine Neeman, pharmacienne (Suisse), assistante de recherche, Centre IMAGe, et Josianne Malo, pharmacienne
  • Révisé par Brigitte Martin, pharmacienne
  • Janvier 2014

Références

  1. Association des pharmaciens du Canada. Bétahistine. Compendium des produits et spécialités pharmaceutiques. Ottawa: Association des pharmaciens du Canada. En ligne. Consulté le 28 octobre 2013. https://www.e-therapeutics.ca/cps.showCphaMonograph.action
  2. Lacour M, van de Heyning PH, Novotny M, Tighilet B. Betahistine in the treatment of Ménière's disease.Neuropsychiatr Dis Treat 2007;3(4):429-40.
  3. Brandt T, Huppert T, Hüfner K, Zingler VC, Dieterich M, Strupp M. Long-term course and relapses of vestibular and balance disorders. Restor Neurol Neurosci 2010;28(1):69-82.
  4. Martín González C, González FM, Trinidad A, et al. Medical management of Ménière's disease: a 10-year case series and review of literature. Eur Arch Otorhinolaryngol 2010;267(9):1371-6.
  5. Jeck-Thole S, Wagner W. Betahistine: a retrospective synopsis of safety data. Drug Saf 2006;29(11):1049-59.
  6. Schaefer C, Peters P, Miller RK. Drugs during Pregnancy and Lactation – Treatment Options and Risk Assessment. 2e éd. London: Elsevier; 2007.
  7. Hale TW. Medications and Mothers' Milk. 15e éd. Amarillo: Hale Publishing; 2012.
  8. Bétahistine. Dans: REPRORISK® System (version électronique). Truven Health Analytics, Greenwood Village, Colorado, USA. Accessible à : http://www.micromedexsolutions.com/ (Page consultée le 10 novembre 2013).
  9. Ferreira E, Martin B, Morin C. Grossesse et allaitement: Guide thérapeutique. 2e éd. Montréal: Éditions du CHU Ste-Justine; 2013.
  10. Jonville-Béra AP, Vial T. Médicaments et grossesse : prescrire et évaluer le risque. 1e éd. Issy-les-Moulineaux : Elsevier Masson; 2012.

2013

L'enzyme lactase durant la grossesse

19 juillet 2013

Introduction

L’intolérance au lactose concerne un nombre important de personnes. En effet, en Europe et aux États-Unis, on retrouve une prévalence de 7 à 20% d’intolérants au lactose chez les adultes caucasiens, alors que chez certaines populations de l’Asie, une prévalence excédant 90% est présente (1). Les suppléments de lactase (ou bêta-galactosidase), font partie des options de traitements possibles. La lactase est une enzyme présente au niveau de l’intestin et impliquée dans le métabolisme du lactose. Ces suppléments sont commercialisés sous diverses appellations (Lactaidmd, Lactomaxmd, Lacteezemd, etc.). Les suppléments de lactase sont considérés comme des produits de santé naturels au sens de la loi canadienne : rappelons qu’il est important de privilégier les produits homologués par Santé Canada et qui ont donc un numéro de produit naturel (NPN) figurant sur l’étiquette du produit.

Bienfaits attendus

Il est important que les femmes enceintes aient une alimentation équilibrée et variée tout au long de la grossesse, et les produits laitiers font partie intégrante de cette alimentation. En effet, durant la période de gestation, le calcium joue un rôle important dans la formation des os du bébé (2). Ainsi, le guide nutrition pendant et après la grossesse recommande un apport de 3 produits laitiers par jour pendant la grossesse (2). Rappelons que selon Santé Canada, les besoins quotidiens de la femme enceinte en calcium sont de 1000mg par jour (ou 1300mg pour les femmes de 18 ans et moins) (3). Il y a donc un bénéfice réel pour la femme enceinte et son bébé à utiliser les suppléments de lactase lorsque ceux-ci sont indiqués, afin d’avoir un apport optimal en produits laitiers.

Données d’innocuité

Il n’existe aucune donnée épidémiologique concernant l’innocuité de la lactase chez la femme enceinte.

Cependant, d’un point de vue pharmacocinétique, même si aucune étude n’a confirmé cette hypothèse, la lactase est une molécule de haut poids moléculaire et qui agit localement au niveau de l’intestin, ce qui limite très probablement son absorption vers la circulation sanguine.

De plus, cette enzyme se retrouve dans de nombreux tissus chez différentes espèces animales et est également présente de façon endogène chez l’humain (4). Cette enzyme a notamment été localisée au niveau du plasma et du placenta de femmes enceintes ne prenant pas de suppléments de lactase (4).

Par ailleurs, deux fabricants des suppléments lactase reconnaissent qu’ils peuvent être utilisés pendant la grossesse de façon sécuritaire (5, 6).

En résumé

Avec les suppléments lactase, il n’existe aucune donnée épidémiologique confirmant l’innocuité du produit. Rappelons qu’il existe un risque de base pour l’apparition des malformations majeures qui est de 2 à 3% dans la population générale. On ne s’attend pas à ce que la prise de lactase pendant la grossesse vienne modifier ce risque ou soit associée à d’autres effets néfastes pour le fœtus.

  • Rédigé par Marine Neeman, Pharmacienne (Suisse), assistante de recherche, IMAGe
  • Révisé par Brigitte Martin, Pharmacienne
  • Juillet 2013

Références

  1. Montgomery RK, Grand RJ, Büller HA. Lactose intolerance. In: UpToDate, Basow, DS (Ed), UpToDate, Waltham, MA, 2013.
  2. Plan National Nutrition Santé. Le guide nutrition pendant et après la grossesse. 2007.
  3. Santé Canada. Lignes directrices sur la nutrition pendant la grossesse à l’intention des professionnels de la santé.Ottawa : Ministre de la santé du Canada ; 2009.
  4. Beta-glycosidase. Dans: REPROTOX® System (electronic version). Truven Health Analytics, Greenwood Village, Colorado, USA. Accessible à :  http://www.micromedexsolutions.com (Page consultée le 2013-07-05).
  5. http://www.lactaid.ca/fr/ (Page consultée le 2013-07-05)
  6. http://lacteeze.com.au/howtouse.html (Page consultée le 2013-07-12)

Le traitement de l’anaphylaxie par l’épinéphrine chez la femme enceinte – Une perspective de soins communautaires

10 mai 2013

Cette capsule d’information résume les données sur le traitement de l’anaphylaxie par l’épinéphrine chez la femme enceinte dans un contexte communautaire. Pour des notions plus détaillées sur la prise en charge de l’anaphylaxie chez la femme enceinte en milieu hospitalier, le lecteur peut se référer à un article de revue détaillé sur le sujet (1).

Généralités sur l’anaphylaxie

La prévalence de l’anaphylaxie est de 0,05 à 2 % (2). La grossesse a été associée à la réaction anaphylactique, plus spécifiquement lors du travail et de l’accouchement en raison de l’injection de pénicilline en prophylaxie de l’infection néonatale au streptocoque de groupe B (1,2).

Les différents systèmes impliqués dans l’anaphylaxie ainsi que les principaux symptômes associés sont les mêmes durant la grossesse que dans la population générale. Notons toutefois que chez la femme enceinte, des contractions utérines, le déclenchement d’un travail préterme et la détresse fœtale s’ajoutent à la liste des conséquences possibles (1,2).

Bien que la mortalité soit rare (1 à 3 décès par million de personnes par année), elle demeure une complication possible et fait de l’anaphylaxie une situation d’urgence nécessitant une prise en charge rapide (2,3,4). Chez la femme enceinte, l’anaphylaxie peut avoir un impact défavorable sur le pronostic fœtal. En effet, des complications neurologiques sont possibles chez le nouveau-né puisque que le choc anaphylactique peut compromettre l’oxygénation fœtale suite à l’hypoxie et l’hypotension maternelles ainsi que la réduction du flot sanguin utérin (1,5).

Traitements recommandés

Épinéphrine

Tout comme dans la population générale, le traitement de choix du choc anaphylactique chez la femme enceinte est l’injection d’épinéphrine, aussi nommée adrénaline (1,2,3). La dose adulte habituellement recommandée est de 0,3 à 0,5 mg (0,3 à 0,5 mL de la solution à 1 mg/mL) par voie intramusculaire; la dose peut être répétée toutes les 5 à 15 minutes selon la persistance des symptômes et la tolérance (2,3).

Par effet agoniste des récepteurs alpha-adrénergiques, l’épinéphrine entraîne une vasoconstriction qui permet de contrecarrer l’hypotension et l’œdème (2). En stimulant les récepteurs bêta-adrénergiques, elle entraîne des effets inotrope et chronotrope positifs ainsi qu’une bronchodilatation (2).

Innocuité de l’épinéphrine durant la grossesse

Certaines études effectuées sur des rongeurs ont associé l’épinéphrine à des anomalies des membres, mais ces inquiétudes n’ont pas été validées par d’autres études de meilleure qualité. Des fentes palatines ont été décrites pour une souche particulière de souris, mais pas pour une autre (6).

Chez plusieurs espèces animales, l’exposition à l’épinéphrine durant la gestation a été liée à une hypertension maternelle, une diminution de la perfusion utéroplacentaire, une asphyxie fœtale et un retard de croissance intra-utérine (REPRORISK). Ces données doivent toutefois être pondérées par le fait qu’elles ont été obtenues en dehors du contexte de vasoplégie caractéristique du choc anaphylactique.

Une étude de surveillance ne rapporte aucune malformation majeure chez 35 enfants exposés à l’épinéphrine (voie non précisée) in utero durant le premier trimestre (7). Dans une autre étude rapportant 189 femmes traitées par l’épinéphrine (voie non précisée) au premier trimestre de la grossesse, une association à des anomalies congénitales a été rapportée, mais il est question d’anomalies mineures variables selon les différents centres participants. Pour tous les trimestres confondus, cette même étude mentionne 508 expositions sans augmentation du risque d’anomalies congénitales (8). Bien que ces données soient rassurantes, elles sont peu détaillées et ne permettent pas de tirer des conclusions quant à l’innocuité de l’épinéphrine durant la grossesse.

Il existe dans la littérature médicale 17 notifications de cas d’anaphylaxie durant la grossesse pour lesquels l’épinéphrine a été utilisée. Si les issues maternelles sont favorables dans tous les cas, il n’en est pas de même pour l’évolution néonatale : 8 issues normales, 3 anomalies neurologiques (1 hémorragie intracrânienne, 1 dommage neurologique et 1 encéphalopathie anoxique-ischémique), 1 naissance prématurée avec un poids de 640 g, 2 décès néonatals et 3 issues non spécifiées (4,5). Dans ces cas, il est évident que la condition sévère de la mère a pu contribuer à l’issue néonatale, mais il est difficile de savoir comment l’épinéphrine est impliquée dans l’évolution de chaque cas. Les données disponibles soulignent l’importance d’un suivi fœtal en cas de choc anaphylactique maternel.

Autres traitements

Certaines lignes directrices suggèrent que le choc anaphylactique durant la grossesse soit traité en première intention par l’éphédrine, puis rapidement par l’épinéphrine en cas d’échec (5). Cet avis repose essentiellement sur le fait que l’éphédrine possède un potentiel moindre de vasoconstriction, tant au niveau systémique qu’utérin (4,5). Au contraire, d’autres auteurs estiment que l’épinéphrine demeure l’agent de choix durant la grossesse, puisque la vasoconstriction et l’augmentation du débit cardiaque qu’elle cause peuvent améliorer la perfusion utéroplacentaire (4). Du point de vue extra-hospitalier, l’épinéphrine offre l’avantage indéniable d’être commercialisé sous forme d’auto-injecteur facile d’emploi.

D’autres traitement de seconde ligne font également partie de la prise en charge de l’anaphylaxie, notamment les antihistaminiques de type 1 (par ex. : diphenhydramine), les antihistaminiques de type 2 (par ex. : ranitidine), les corticostéroïdes (par ex. : prednisone) et, en cas de bronchospasme, les agonistes bêta-adrénergiques de type 2 (par ex. : salbutamol) (3).

En résumé

Une prise en charge pharmacologique rapide de la réaction anaphylactique durant la grossesse est indispensable au pronostic vital. Selon l’état actuel des connaissances, l’épinéphrine trouve sa place en première ligne pour le traitement du choc anaphylactique chez la femme enceinte. Comme dans la population générale, l’application des mesures préventives de l’anaphylaxie est d’une importance capitale durant la grossesse.

  • Rédigé par Sarah Noble, interne en pharmacie (France), assistante de recherche, et Josianne Malo, pharmacienne,
  • Révisé par Mélissa Perreault et Brigitte Martin, pharmaciennes,
  • 10 mai 2013

Références

  1. Simons FE, Schatz M. Anaphylaxis during pregnancy. J Allergy Clin Immunol 2012;130(3):597- 606.
  2. Simons FE. Anaphylaxis. J Allergy Clin Immunol 2010;125(2 Suppl 2):S161-81.
  3. Ellis AK, Day JH. Diagnosis and management of anaphylaxis. CMAJ 2003;169(4):307-11.
  4. Chaudhuri K, Gonzales J, Jesurun CA, Ambat MT, Mandal-Chaudhuri S. Anaphylactic shock in pregnancy: a case study and review of the literature. Int J Obstet Anesth 2008;17(4):350-7.
  5. Sleth JC, Lafforgue E, Cherici O, Nagy P. [Anaphylaxis in terminal pregnancy: two case studies and review of the literature]. Ann Fr Anesth Reanim 2009;28(9):790-4.
  6. Epinéphrine. Dans : REPRORISK® System (version électronique). Truven Health Analytics, Greenwood Village, Colorado, USA. accessible à : http://www.micromedexsolutions.com/ (page consultée le 2012-06-08).
  7. Briggs GG, Freeman RK, Yaffe SJ. Drugs in pregnancy and lactation : A reference guide to fetal and neonatal risk. 9e édition. Baltimore : Lippincott Williams & Wilkins; 2011:497.
  8. Heinonen OP, Slone D, Shapiro S. Birth defects and drugs in pregnancy. Littleton : John Wright-PSG; 1977:345-56,439,477,492.

Les corticostéroïdes intranasaux en grossesse et allaitement

12 avril 2013

Les corticostéroïdes intranasaux constituent la classe thérapeutique la plus efficace pour contrôler les symptômes de la rhinite allergique et ils sont généralement bien tolérés. Par conséquent, ils sont largement utilisés dans la population générale. Mais est-ce que les corticostéroïdes intranasaux peuvent être utilisés chez la femme enceinte ou qui allaite? Afin de répondre à cette question, vous trouverez ci-dessous un extrait de la seconde édition du livre « Grossesse et Allaitement : guide thérapeutique » (1), projet du Centre IMAGe, qui a été rédigé par des cliniciens expérimentés, pharmaciens et médecins. L'extrait qui suit est tiré du chapitre qui traite de la rhinite allergique :

« Il existe peu de données sur l’utilisation des corticostéroïdes intranasaux durant la grossesse dans la littérature médicale. La béclométhasone et le budésonide ont été largement utilisés en inhalation orale chez les femmes enceintes asthmatiques, sans être associés à des effets néfastes sur le fœtus. Puisque les doses de corticostéroïdes intranasaux sont plus faibles que celles utilisées en inhalation orale, on estime que les corticostéroïdes intranasaux comportent eux aussi peu de risques durant la grossesse.

Dans une récente étude de surveillance de type cas-témoins, les corticostéroïdes intranasaux n’ont pas été associés à un risque accru de fentes orales (2). Cette étude est rassurante dans le contexte où les corticostéroïdes systémiques ont été associés à ce type d’anomalies lorsqu’ils sont utilisés au premier trimestre de la grossesse. Il est aussi rassurant d’observer que l’utilisation des corticostéroïdes intranasaux, aux doses recommandées, n’est pas associée à des effets systémiques cliniquement significatifs (3-5). L’exposition de l’embryon et du fœtus à ces agents est donc probablement très faible.

Les corticostéroïdes topiques ou inhalés les mieux documentés chez la femme enceinte sont la béclométhasone et le budésonide, tandis que le ciclésonide, la fluticasone et la mométasone bénéficient d’une biodisponibilité intranasale négligeable. Ces 5 agents sont donc les options de premier recours dans cette classe. Il serait toutefois logique de poursuivre un autre corticostéroïde qui soulageait bien la patiente avant sa grossesse même si son innocuité est moins bien attestée. Malgré le peu de données pour plusieurs agents spécifiques, ces vaporisateurs nasaux peuvent être utilisés à tous les trimestres de la grossesse.

Compte tenu de leur faible biodisponibilité par voie intranasale, il est peu probable que les corticostéroïdes intranasaux se retrouvent dans le lait maternel en quantité cliniquement significative (6-7). Ils peuvent être utilisés aux doses usuelles par la femme qui allaite.»

  • Rédigé et adapté par Josianne Malo, pharmacienne
  • Avril 2013

Références 

  1. Malo J. Rhinite allergique. Dans : Ferreira E, Martin B, Morin C. Grossesse et allaitement : guide thérapeutique. 2e éd. Montréal : Éditions du CHU Sainte-Justine, 2013 :595-612.
  2. Hviid A, Molgaard-Nielsen D. Corticosteroid use during pregnancy and risk of orofacial clefts. CMAJ 2011;183:796-804.
  3. Bousquet J, Khaltaev N, Cruz AA, et al. Allergic Rhinitis and its Impact on Asthma (ARIA) 2008 update. Allergy 2008;63 Suppl 86:8-160.
  4. Scadding GK, Durham SR, Mirakian R, et al. BSACI guidelines for the management of allergic and non-allergic rhinitis. Clin Exp Allergy 2008;38:19-42.
  5. Wallace DV, Dykewicz MS, Bernstein DI, et al. The diagnosis and management of rhinitis: an updated practice parameter. J Allergy Clin Immunol 2008;122:S1-84.
  6. Anderson P, Sauberan J. LactMed : Drugs and Lactation Database. US National Library of Medicine http://toxnet.nlm.nih.gov/cgi-bin/sis/htmlgen?LACT [Consulté le 23 avril 2012].
  7. Hale TW. Medications and Mothers' Milk. 14e éd. Amarillo: Hale Publishing, 2010.

2012

Les produits de vente libre utilisés pour le blanchiment des dents et la grossesse

9 novembre 2012

Les produits de vente libre utilisés pour le blanchiment des dents sont constitués de peroxyde d’hydrogène ou de dérivés de peroxyde d’hydrogène, comme le peroxyde de carbamide ou le peroxyde d’urée (par ex. : Pro Synergix®, Crest Whitestrips® et autres). Ces produits sont vendus sous la forme de bandes autocollantes à appliquer sur les dents pendant 30 minutes une ou deux fois par jour, de gouttières dentaires à laisser en place pendant la nuit ou encore de gel à appliquer sur les dents avec un pinceau (1).

Les produits utilisés pour le blanchiment pratiqué à domicile sont moins concentrés en ingrédient actif que les produits utilisés en cabinet dentaire et leur durée d’utilisation ne doit pas excéder 14 jours en raison de l’absence de supervision par un dentiste. En regard de la loi, à l’exception des produits contenant aussi du fluorure, ces produits sont considérés comme des produits cosmétiques au Canada et doivent répondre à la législation correspondante (1).

Pharmacologie et pharmacocinétique

En solution aqueuse, le peroxyde de carbamide se scinde en urée et en peroxyde d’hydrogène (ayant le pouvoir blanchissant). Ce dernier agit sur la surface de la dent et sur la surface du dessous, la dentine (1,2).

Le peroxyde d’hydrogène (H2O2) se métabolise en eau (H20) et en oxygène (O2) sous l’action de deux systèmes enzymatiques, la catalase et les peroxydases. Chez l’humain, l’activité de la catalase est élevée dans les cellules du sang, des muqueuses et des autres tissus vascularisés, et l’activité des peroxydases est également élevée dans la salive (2). Ainsi, ces réactions constituent des barrières à la pénétration du peroxyde d’hydrogène dans la circulation systémique.

Les données sur la biodisponibilité du peroxyde d’hydrogène après une utilisation pour le blanchiment des dents sont difficiles à synthétiser car l’exposition varie en fonction du produit utilisé et de la concentration du produit (2). Une étude évaluant la clairance du peroxyde d’hydrogène dans la cavité orale après une minute de brossage avec un dentifrice contenant 3 % de peroxyde d’hydrogène a montré que 70 % du produit se décompose durant la première minute de brossage (2). D’autres études ont conclu que la majorité de ce produit était converti en oxygène en moins de 5 minutes (2). Ainsi, l’absorption par la muqueuse buccale du peroxyde d’hydrogène lui-même est probablement faible étant donné le métabolisme très rapide du produit. De plus, on évalue qu’une quantité très faible de peroxyde d’hydrogène peut être ingérée par voie orale.

Ainsi, on estime que l’utilisateur d’un produit blanchissant est exposé à 100 fois moins de peroxyde d’hydrogène que les doses qui pourraient entraîner des effets indésirables (2).

L’urée est un composant naturel de l’organisme provenant du cycle de l’urée et formé à partir de l’ammoniac issu de la dégradation de certains acides aminés. À moins d’une insuffisance rénale ou d’une intoxication avec des doses massives, on ne s’attend pas à ce que la quantité provenant du peroxyde de carbamide ou du peroxyde d’urée ait une influence sur les taux d’urée naturellement retrouvés dans l’organisme (3).

Effets indésirables

Les effets indésirables les plus couramment rapportés avec l’utilisation de ces produits sont une irritation de la bouche et une sensibilité des dents augmentée aux écarts de températures (2,4).

L’utilisation du peroxyde d’hydrogène peut augmenter le relargage de mercure provenant des amalgames dentaires. Les données actuelles suggèrent néanmoins que les produits de blanchiment des dents disponibles en vente libre ne sont pas suffisamment concentrés pour que la libération de mercure provenant d’amalgames dentaires dépasse les seuils reconnus de nocivité proposés par l’Organisation Mondiale de la Santé (5,6).

Données animales

Les données animales ne montrent pas d’effets embryotoxiques ou tératogènes chez le rat et chez la souris lors de tests utilisant des colorants capillaires contenant du peroxyde d’hydrogène (3).

Dans une étude chez le rat utilisant des solutions de peroxyde d’hydrogène concentrées entre 0,02 à 10 % administrées par voie orale dans la diète des animaux pendant une semaine, des effets fœtotoxiques ont été observés aux doses les plus élevées (diminution du poids fœtal et pertes fœtales), sans effets tératogènes morphologiques (2). La méthodologie de cette étude a été critiquée, et ses conclusions sont difficiles à transposer pour une utilisation chez l’humain (2).

Des études chez plusieurs espèces animales avec l’urée n’ont pas mis en évidence d’augmentation du risque tératogène, sauf à des doses très élevées (3).

Données chez l’humain

Aucune donnée concernant l’innocuité des produits blanchissants en vente libre durant la grossesse n’a été retracée dans la documentation scientifique.

En résumé

Le métabolisme rapide du peroxyde d’hydrogène en eau et en oxygène laisse présager que l’exposition systémique à ce produit après l’application d’un produit blanchissant sera négligeable. Ainsi, même si les données épidémiologiques ne permettent pas de confirmer ces suppositions, les données pharmacocinétiques suggèrent qu’il est peu probable que l’utilisation des agents de blanchiment des dents disponibles en vente libre puisse constituer un risque supplémentaire pour la grossesse lorsqu’ils sont utilisés conformément aux recommandations des fabricants. Néanmoins, par mesure de prudence, et étant donné l’utilité essentiellement cosmétique de ces produits, les femmes enceintes devraient retarder leur traitement après la grossesse (7).

Rappelons que l’hygiène dentaire est importante durant la grossesse : des documents d’information à ce sujet sont accessibles, entre autres, sur le site Internet de Santé Canada (8).

  • Rédigé par Sarah Noble, interne pharmacie (France), assistante de recherche, centre IMAGe
  • Révisé par Brigitte Martin, pharmacienne, M.Sc., centre IMAGe et Marie-Eve Asselin, dentiste, DMD, MSc, F.R.C.D(c), chef du département de médecine dentaire, CHU Sainte-Justine
  • Octobre 2012

Références 

  1. Santé Canda. L’utilisation sans danger des trousses de blanchiment des dents à domicile, 2009. [En ligne. Page consultée le 15 août 2012] http://www.hc-sc.gc.ca/hl-vs/iyh-vsv/life-vie/teeth-dents-fra.php
  2. European Commission. Scientific Committee on Consumer Products. Opinion on Hydrogen Peroxide in Tooth Whitening Products, 2007. [En ligne. Page consultée le 15 août 2012] http://ec.europa.eu/health/ph_risk/committees/04_sccp/docs/sccp_o_122.pdf
  3. REPRORISK® System (version électronique). Truven Health Analytics, Greenwood Village, Colorado, USA. Accessible à : http://www.micromedexsolutions.com/  [Page consultée le 15 août 2012]
  4. American Dental Association. Statement on the Safety and Effectiveness of Tooth Whitening Products, 2008. [En ligne. Page consultée le 15 août 2012] http://www.ada.org/1902.aspx
  5. Al-Salehi SK, Hatton PV, McLeod CW, Cox AG. The effect of hydrogen peroxide concentration on metal ion release from dental amalgam. J Dent 2007;35(2):172-6.
  6. World Health Organization, Exposure to Mercury : a Major Public Health Concern, 2007. [En ligne. Page consultée le 15 août 2012] http://www.who.int/phe/news/Mercury-flyer.pdf
  7. Association Dentaire Canadienne. Position de l’ADC sur le blanchiment des dents. 2007. [En ligne. Page consultée le 15 août 2012] http://www.cda-adc.ca/_files/position_statements/f_bleaching_whitening.pdf
  8. Agence de la santé publique du Canada. Le guide pratique d’une grossesse en santé. La santé buccodentaire, 2011. [En ligne. Page consultée le 15 août 2012] http://www.phac-aspc.gc.ca/hp-gs/guide/06_oh-sb-fra.php

 

Est-ce que l'utilisation de la dompéridone comme galactogogue pose un risque cardiovasculaire pour la mère?

16 mars 2012

Données sur l’efficacité de la dompéridone comme galactogogue

La dompéridone est utilisée comme galactogogue chez certaines mères dont la lactation est insuffisante. L’effet de la dompéridone sur la production lactée est attribué à ses effets antidopaminergiques, lesquels permettent une augmentation de la libération de la prolactine par l’hypophyse antérieure (1). Cette hormone est la principale responsable de la biosynthèse de lait, mais plusieurs autres hormones sont également importantes (2, 3). Ceci explique probablement pourquoi la dompéridone n’est pas efficace pour toutes les patientes.

Quelques études cliniques évaluant l’efficacité de la dompéridone comme galactogogue ont été publiées. Les données importantes se résument ainsi :

  • Une vieille publication souvent citée comme la preuve de l’efficacité de la dompéridone est limitée par son devis et sa méthodologie (il n’est pas mentionné si elle est randomisée; il n’y a pas d’information sur les caractéristiques démographiques des patientes ni sur les techniques d’allaitement) (4)
  • Trois études randomisées contre placebo et à double insu ont évalué la dompéridone chez des mères exprimant leur lait par pompe électrique pour un bébé prématuré : la première est de petite taille et limitée par un taux de perte au suivi de 36 % (4 patientes sur 11) dans le groupe dompéridone (5); la seconde, avec un plan chassé-croisé, a montré une réponse pour 4 patientes sur 6 (6); la troisième, chez 46 femmes, montre une augmentation supérieure de la production lactée avec la dompéridone (de 184 à 380 mL par jour, soit 267 %) comparativement au placebo (de 218 à 250 mL par jour, soit 19 %, p=0,005) (7)

Dans ces études, les doses utilisées variaient de 10 à 20 mg po tid pour une période de 1 à 2 semaines. Une étude suggère que les patientes répondant favorablement avec 30 mg par jour peuvent répondre davantage avec 60 mg par jour, mais qu’il n’y a pas de bénéfices supplémentaires à augmenter la dose pour les non-répondantes (6). Des doses supérieures à 60 mg par jour sont parfois utilisées en pratique (8). Certains experts considèrent néanmoins qu’une posologie de 30 à 60 mg par jour suffit à augmenter la prolactine à des niveaux suffisants pour l’allaitement (3).

Données sur l’innocuité de la dompéridone pour le nourrisson

Lorsqu’une mère prend de la dompéridone, il est estimé que son nourrisson, s’il est allaité exclusivement, reçoit quotidiennement par le lait un maximum de 0,03 % de la dose pédiatrique (5, 6, 9, 10). Le passage de la dompéridone dans le lait est donc minime, ce qui corrèle avec l’absence d’effets indésirables chez 37 nourrissons rapportée dans 3 études cliniques (4, 5, 7). Il existe également pour la dompéridone une expérience clinique favorable en allaitement et en pédiatrie.

Données sur l’innocuité de la dompéridone pour la mère

La dompéridone est généralement bien tolérée. Une étude menée chez des mères qui allaitent rapporte plus d’effets indésirables mineurs (xérostomie, crampes abdominales, céphalée) pour une dose quotidienne de 60 mg comparativement à 30 mg (6).

Le lien entre la dompéridone et le risque d’arythmies cardiaques a été soulevé par la Food and Drug Administration (FDA) américaine en 2004. À l’époque, l’avis était appuyé par de vieilles données sur l’utilisation de la dompéridone à haute dose, par voie intraveineuse, chez des patients atteints de cancers et recevant de la chimiothérapie ainsi que d’autres médicaments avec des effets cardiaques connus et ayant des désordres électrolytiques (11). Cet avis avait été émis par la FDA suite au constat d’une utilisation illégale de la dompéridone aux États-Unis.

En 2007, Santé Canada rapportait 9 cas (sur une période de 21 ans) de troubles de la fréquence et du rythme cardiaques soupçonnés d’être associés à l’utilisation de la dompéridone chez des patients âgés de 2 mois à 74 ans (âge médian de 45 ans), décrivant entre autres des cas d’allongement du segment QT et de torsades de pointe. La plupart de ces déclarations de cas rapportaient l’utilisation de multiples médicaments concomitants et des antécédents médicaux complexes chez ces patients (12).

Dernièrement, Santé Canada a émis un avis suite à la publication de deux études épidémiologiques récentes :

  • Une étude des Pays-Bas, de type cas-témoins, rapporte un lien entre l’utilisation de la dompéridone et la mort cardiaque subite (RC ajusté 2,44; IC95% 1,01-5,89). Lorsque les auteurs ajustent les résultats pour le nombre de visites médicales dans l’année précédant l’événement, l’association entre la prise de dompéridone et la mort subite cardiaque n’est plus significative (RC ajusté 1,99; IC95% 0,80-4,96). Les auteurs se demandent si le nombre de visites dans l’année précédente comme variable confondante serait expliqué par le fait que les premiers symptômes d’événements cardiaques sont parfois confondus avec des pathologies gastriques. Les auteurs ont tenté d’observer l’effet de la dose de dompéridone utilisée sur le risque de mort subite cardiaque. Une dose quotidienne supérieure à 30 mg était associée à un risque augmenté de mort cardiaque subite, après un ajustement incluant le nombre de visites médicales dans l’année précédente (RC ajusté 11,4; IC95% 1,99-65,2). Le risque d’arythmie grave ne peut être évalué dans cette étude puisqu’aucun patient sous dompéridone n’en a présenté (13).

Il est intéressant de noter que parmi les 1304 cas de mort subite cardiaque, 10 patients étaient exposés à la dompéridone, dont seulement 4 recevaient une dose quotidienne supérieure à 30 mg. Le large intervalle de confiance diminue la probabilité qu’il y ait réellement une association avec la dose supérieure à 30 mg. Dans cette étude, la moyenne d’âge des cas était de 72,5 ans. Aux Pays-Bas, à cause d’un changement de statut de couverture de la dompéridone en 2004, les auteurs présument que la population utilise dès lors la dompéridone en vente libre. Toutefois, en excluant les données à partir de ce moment, les résultats demeurent similaires. Finalement, le registre utilisé pour extraire les données confirme qu’une ordonnance a été rédigée mais rien ne précise si l’ordonnance a été remplie et utilisée par le patient. Les auteurs concluent que les cliniciens devraient éviter de prescrire la dompéridone aux patients présentant un risque élevé de mort subite cardiaque, par exemple ceux recevant déjà un médicament prolongeant le segment QT (13).
 

  • La deuxième étude utilise les données de la base électronique du ministère de la santé de la Saskatchewan. Dans cette étude de type cas-témoins imbriquée dans une cohorte rétrospective, les auteurs évaluent le risque combiné de mort subite cardiaque et d’arythmie ventriculaire grave chez un groupe de patients sous dompéridone, comparé à un groupe non exposé à la dompéridone ou à un inhibiteur de la pompe à protons (IPP) et à un groupe exposé à un IPP. Une association a été observée entre la dompéridone et les issues défavorables comparativement au groupe non exposé à la dompéridone/IPP (RC ajusté 1,59; IC95% 1,28-1,98) et au groupe exposé à un IPP (RC ajusté 1,44; IC95% 1,12-1,86). En stratifiant pour l’âge, le sexe et le statut diabétique, le risque était plus grand chez les patients de plus de 60 ans (RC ajusté 1,64; IC95% 1,31-2,05) comparativement aux patients plus jeunes (RC ajusté 1,1; IC95% 0,35-3,47). Le risque était aussi augmenté chez les patients non diabétiques et les hommes (14).

Dans cette étude, l’âge moyen des patients était de 79,4 ans. Cette étude est limitée par l’utilisation d’une base de données incomplète. Aucune donnée sur le tabagisme (un facteur de risque pour les maladies cardiaques et la dyspepsie), les désordres électrolytiques (risque de prolongation du segment QT), la dose, l’utilisation réelle de la médication et l’adhérence au traitement (impossible d’établir un lien dose-réponse dans ce contexte) et les médicaments de vente libre utilisés n’est disponible. Les auteurs croient que la force de l’association pourrait varier en incluant ces autres variables confondantes non capturées dans leur base de données. Un autre biais possible dans cette étude est le fait que la dompéridone ou un IPP aurait pu être prescrit lors des premiers symptômes d’un événement cardiaque. Toutefois, les auteurs considèrent que la comparaison avec le groupe exposé à un IPP permet de minimiser ce biais (14).

L’avis de Santé Canada recommande entre autres que la dompéridone soit initiée à faible dose et que la dose soit augmentée avec prudence, particulièrement chez les patients âgés de plus de 60 ans (15).

En résumé

Parmi les galactogogues disponibles sur le marché, la dompéridone demeure une option dont l’efficacité a fait l’objet d’études cliniques et dont le profil de tolérance est favorable, tant pour la mère que pour le nourrisson. Les autres options de traitement dans cette indication présentent des limitations certaines, notamment un profil de tolérance peu avantageux chez les mères en post-partum pour le métoclopramide (dépression, fatigue, effets extrapyramidaux). Bien que le fenugrec et le chardon béni soient utilisés en pratique, l’absence de données probantes sur leur efficacité et de produits homologués par Santé Canada en font des choix moins intéressants.

Si les effets cardiovasculaires potentiels de la dompéridone étaient connus dans le passé, les récentes études épidémiologiques ayant motivé l’avis de Santé Canada soulignent que la prudence est de rigueur lorsque la dompéridone est utilisée en concomitance avec des agents qui prolongent l’intervalle QT, chez des patients ayant un allongement existant des intervalles de conduction cardiaque, notamment du segment QT, et chez des patients présentant des troubles électrolytiques importants ou des maladies cardiaques sous-jacentes telles qu’une insuffisance cardiaque congestive (15).

Les doses habituelles de dompéridone étudiées dans l’insuffisance de production lactée (10 à 20 mg po tid) posent peu de risques vu la faible prédisposition des patientes jeunes et en santé à faire des événements cardiovasculaires graves. Des doses supérieures peuvent être utilisées au cas par cas, suivant une évaluation par un expert en allaitement en collaboration avec un médecin.

Il est important de renforcer la vigilance des professionnels de la santé vis-à-vis des interactions possibles entre la dompéridone et les médicaments qui prolongent le segment QT ou qui inhibent le cytochrome P450 3A4 (vérifier auprès d’un pharmacien) ainsi que des antécédents médicaux des patientes chez qui la dompéridone serait indiquée. Un suivi incluant un électrocardiogramme peut être demandé pour les cas plus complexes où d’autres facteurs de risques d’augmentation du segment QT sont présents.

  • Rédigé par Sarah Noble, interne en pharmacie (France), assistante de recherche
  • Révisé par Josianne Malo et Andréanne Précourt, pharmaciennes
  • Mars 2012

Références 

  1. Anderson PO, Valdes V. A critical review of pharmaceutical galactagogues. Breastfeed Med 2007; 2(4):229-42.
  2. ABM Clinical Protocol #9: Use of galactogogues in initiating or augmenting the rate of maternal milk secretion (First Revision January 2011). Breastfeed Med 2011;6(1):41-9.
  3. Hale TW, Hartmann PE. Hale and Hartmann's Textbook of Human Lactation. 1ere ed. Amarillo: Hale Publishing; 2007.
  4. Petraglia F, De Leo V, Sardelli S, Pieroni ML, D'Antona N, Genazzani AR. Domperidone in defective and insufficient lactation. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol 1985; 19(5):281-7.
  5. Da Silva OP, Knoppert DC, Angelini MM, Forret PA. Effect of domperidone on milk production in mothers of premature newborns: a randomized, double-blind, placebo-controlled trial. CMAJ 2001 9; 164(1):17-21.
  6. Wan EW, Davey K, Page-Sharp M, Hartmann PE, Simmer K, Ilett KF. Dose-effect study of domperidone as a galactagogue in preterm mothers with insufficient milk supply, and its transfer into milk. Br J Clin Pharmacol 2008;66(2):283-9.
  7. Campbell-Yeo ML, Allen AC, Joseph KS, Ledwidge JM, Caddell K, Allen VM, et al. Effect of domperidone on the composition of preterm human breast milk. Pediatrics 2010; 125(1):e107-14.
  8. Newman J. Breastfeeding information. 2011 (site consulté le 16 mars 2012); http://www.breastfeedinginc.ca/content.php?pagename=information.
  9. Hofmeyr GJ, van Iddekinge B. Domperidone and lactation. Lancet 1983 19;1(8325):647.
  10. Hofmeyr GJ, Van Iddekinge B, Blott JA. Domperidone: secretion in breast milk and effect on puerperal prolactin levels. Br J Obstet Gynaecol 1985; 92(2):141-4.
  11. Hampton T. FDA warns against breast milk drug. JAMA. 2004 21;292(3):322.
  12. Djelouah I, Scott C. Dompéridone : troubles de la fréquence et du rythme cardiaques. Bulletin canadien des effets indésirables 2007;17(1):2.
  13. Van Noord C, Dielman JP, van Herpen G, Verhamme K, Sturkenboom MC, Domperidone and ventricular arrhythmia or sudden cardiac death : a population-based case-control study in the Netherlands. Drug Saf 2010;1;33(11) :1003-1014.
  14. Johannes CB, Varas-Lorenzo C, McQuay, Kirk D, Midkiff, Fife D. Risk of serious ventricular arrhythmia and sudden cardiac death in a cohort of users of domperidone : a nested case-control study. Pharmacoepidemiol Drug Saf 2010; 19 (9) :881-888.
  15. Santé Canada. Avis, mises en garde, retraits. Maléate de dompéridone- Association avec des anomalies graves du rythme du Coeur ou de mort subite (arrêt cardiaque)- Pour les professionnels de la santé. 7mars 2012. http://www.hc-sc.gc.ca/dhp-mps/medeff/advisories-avis/prof/_2012/domperidone_hpc-cps-fra.php (site consulté le 16 mars 2012).
     

L'alcool benzylique dans les fioles multidoses d'héparine et grossesse

15 février 2012

La présence d’alcool benzylique comme agent de conservation dans les fioles multidoses d’héparine non fractionnée (HNF) et d’héparines de faible poids moléculaire (HFPM) soulève la question de son innocuité en grossesse. Afin d’y répondre, vous trouverez ci-dessous un extrait du livre « Grossesse et Allaitement : guide thérapeutique » (1), projet du centre IMAGe, qui a été rédigé par des cliniciens expérimentés, pharmaciens et médecins. L'extrait qui suit est tiré du chapitre qui traite de l’anticoagulation:

« Les fioles multidoses d’HNF et d’HFPM contiennent toutes de l’alcool benzylique comme agent de conservation à des concentrations variant de 10 à 15 mg/mL et peuvent être utilisées chez la femme enceinte. Dans les années 80, seize cas de décès attribuables à l’exposition à cet agent chez des prématurés de moins de 2500 g ont été rapportés. Les prématurés ont été exposés par l’utilisation d’eau bactériostatique contenant 9 mg/mL d’alcool benzylique comme agent de rinçage de cathéters intravasculaires. La dose à laquelle ces enfants ont été exposés dépassait souvent 100 mg/kg/jour (2). À titre comparatif, une femme de 70 kg traitée avec de la daltéparine à raison de 200 UI/kg par jour prélevée à partir de la fiole multidose de 25,000 UI/mL contenant 14 mg/mL d’alcool benzylique serait exposée à une quantité de 7,84 mg/jour. Cette quantité est donc négligeable lorsqu’elle est comparée à celle ayant provoqué des mortalités. De plus, l’alcool benzylique est métabolisé par la mère et ne peut pas s’accumuler chez le fœtus. »

  • Adapté par Sarah Noble, interne pharmacie (France), assistante de recherche, IMAGe
  • Février 2012

Références

  1. Ferreira E., Rey E. Anticoagulation. Dans: Ferreira E. Grossesse et allaitement : guide thérapeutique. Montréal : Éditions du CHU Sainte-Justine, 2007 : 599-622.
  2. American Academy of Pediatrics. "Inactive" ingredients in pharmaceutical products: update (subject review). American Academy of Pediatrics Committee on Drugs. Pediatrics 1997; 99(2):268-78.

2010

Les produits de santé naturels peuvent-ils être utilisés sans risque durant la grossesse

30 décembre 2010

Les produits de santé naturels (PSN) comprennent : les vitamines et minéraux, les plantes médicinales, les remèdes homéopathiques, les remèdes traditionnels, les probiotiques et d’autres produits tels les acides aminés et les acides gras essentiels (1). Dans cette capsule, nous discuterons surtout des plantes médicinales.

L’utilisation des PSN durant la grossesse n’est pas rare. Une étude réalisée auprès de 8505 Québécoises, sélectionnées à partir du Registre de Grossesse du Québec, a révélé une prévalence d’utilisation de PSN de 15,4 et 13,8% respectivement avant et après la grossesse et de 9% durant la grossesse (2). Les plus consommés durant cette période étaient la camomille, le lin et la menthe poivrée.

La grande camomille était traditionnellement réputée pour son effet abortif et emménagogue. Des études effectuées sur des tissus animaux rapportent des propriétés utérotoniques mais aucune étude humaine n’a pu confirmer ou réfuter cet énoncé (3). On ignore également si ses effets antiplaquettaires peuvent avoir un impact sur la grossesse (3). Son utilisation en tisane n’est pas documentée pour cette population. Le recours aux graines de lin dans l’alimentation semble toutefois rassurant (4). Elles sont même recommandées par certains experts car elles constituent une source d’omega-3. Cependant, une inquiétude subsiste car ce PSN se compose de phytœstrogènes et on ignore si ces propriétés ont un impact clinique. Moussally et coll. associaient récemment l’utilisation du lin (source et formulation non mentionnées) à une augmentation du risque de prématurité mais cet effet ne semble pas avoir été corroboré par d’autres études (5). Aucune documentation scientifique ne semble évaluer l’innocuité de la menthe poivrée en grossesse, bien quelle soit utilisée traditionnellement pour le contrôle des nausées (6).

Parmi les effets indésirables graves documentés lors de l’administration de PSN, citons le recours à l’actée à grappes bleues. Cette plante est utilisée chez les Amérindiens et par 64% des sages-femmes aux États-Unis. Elle était autrefois inscrite dans la pharmacopée américaine comme agent inducteur de travail. Trois notifications de cas font cependant état d’effets indésirables néonataux reliés à son utilisation lors de l’accouchement (accident vasculaire cérébral, infarctus du myocarde avec insuffisance cardiaque congestive profonde et lésions hypoxiques multisystémiques sévères). Malgré le manque de données, son action vasoconstrictrice pourrait être la cause de ces effets (7). Des cas de substitutions où le produit vendu ne contenait pas l’ingrédient annoncé ont également été rapportés. Ces substitutions sont réalisées pour des raisons de coûts. Parmi ceux-ci, le cas du « bébé poilu » né avec un développement sexuel précoce et un système pileux anormal (androgénisation néonatale). La mère prenait ce qu’elle croyait être du gingseng sibérien (Eleutherococcus senticosus) tout au long de sa grossesse et pendant l’allaitement. Cependant, lorsque le produit a été analysé, il contenait plutôt un substitut courant, le periploca chinois (periploca sepium) sans aucune trace de ginseng (8,9).

La présence de contaminants tels que des métaux lourds (ex. plomb, mercure), des biphényles polychlorés et des dioxines, qui ont des effets potentiels néfastes sur le développement neurologique des mères et des enfants constituent également une source d’inquiétude dans la population de femmes enceintes et demeure peu documentée (3).

Les données concernant certains PSN sont toutefois rassurantes. Citons, par exemple, le gingembre dont l’efficacité (par rapport au placebo et à la vitamine B6) et l’innocuité semblent rassurantes chez la femme enceinte lorsque les patientes ne répondent pas aux traitements pharmacologiques de premier recours. Ainsi, on rapporte une diminution des nausées et vomissements légers à sévères selon 6 études randomisées à double insu menées chez 675 femmes enceintes de moins de 20 semaines de gestation (10). Sept études observant 440 utilisatrices de gingembre au cours des 20 premières semaines de grossesse n’indiquent pas d’augmentation du risque de malformations majeures ni d’avortements spontanés (11).

Lorsque l’utilisation d’un produit naturel est envisagée, il recommandé de choisir un produit portant un NPN («numéro de produit naturel») ou DIN-HM («numéro de remède homéopathique») dans le cas de remèdes homéopathiques (12). Le Règlement sur les produits de santé naturel est entré en vigueur en 2004 et est constitué de 53 recommandations (13). Un produit portant un NPN ou un DIN-HM sur l’étiquette signifie que son innocuité, efficacité et qualité ont été vérifiées et approuvées par Santé Canada. Mentionnons toutefois que ces recommandations n’incluent pas d’inspectorat effectué dans le milieu de fabrication. Une base de données des PSN homologués peut être consultée sur le site internet de Santé Canada (14).

En résumé

Lors de l’évaluation d’un PSN pour une femme enceinte, le professionnel de la santé doit adopter la même approche que celle utilisée pour tout médicament, soit vérifier si des données supportent son efficacité, si des risques sont présents pour la santé de la femme ou pour celle de son fœtus et si ce produit a été homologué par Santé Canada. À ce jour, certains effets indésirables liés aux PSN ont été rapportés, d’autres demeurent des craintes théoriques et bon nombre de PSN sont encore peu ou pas documentés en grossesse.

  • Rédigé par Christina Nguyen, résidente à la maîtrise en pharmacie et Marie Sophie Brochet, pharmacienne.
  • Décembre 2010

Référence

  1. Santé Canada. Médicaments et produits de santé – Produits de santé naturels. [En ligne, consulté le 18 février 2010] http://www.hc-sc.gc.ca/dhp-mps/prodnatur/index-fra.php
  2. Moussally K, Oraichi D, Bérard A. Herbal products use during pregnancy : prevalence and predictors. Pharmacoepidemiol drug saf 2009 Jun;18(6):454–61.
  3. Koren G. Medication safety in pregnancy and breasfeeding. The McGraw-Hill Compagnies, Inc. 2007. p.253.
  4. Mills E, Dugouas JJ, Perri D, Koren G. Herbal medicines in pregnancy and lactation : An evidence based approach. Taylor & Francis Group, 1 ed. United Kingdom in 2006.
  5. Moussally K, Bérard A. Exposure to herbal products during pregnancy and the risk of preterm birth. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol 2010 May;150(1):107-8.
  6. Wilkinson JM. What do we know about herbal morning sickness treatments? A literature survey. Midwifery 2000 Sep;16(3):224–8.
  7. Dugoua JJ, Perri D, Seely D, Mills E, Koren G. Safety and efficacy of blue cohosh (caulophyllum thalictroides) during pregnancy and lactation. Can J Clin Pharmacol. 2008,15(1):66-73.
  8. Santé Canada. Médicaments et produit de santé – Exploration des questions d’actualité des herbes médicinales : document de travail (Février 2002). [En ligne, consulté le 18 février 2010] http://www.hc-sc.gc.ca/dhp-mps/pubs/complement/bq-qhm_doc-02-02/bq-qhm_doc-02-02_04-fra.php
  9. Koren G, Randor S, Martin S, Danneman D. Maternal gingseng use associated with neonatal androgenization. JAMA. 1990 Dec 12;264(22):2866.
  10. Borrelli F, Capasso R, Aviello G, Pittler MH, Izzo AA. Effectiveness and safety of ginger in the treatment of pregnancy-induced nausea and vomiting. Obstet Gynecol. 2005 Apr;105(4):849-56.
  11. Ferreira E. Nausées et vomissements. Dans Grossesse et allaitement, guide thérapeutique. 1ère éd. Éditions du CHU Sainte-Justine, Montréal, 2007 : p. 445.
  12. Santé Canada. Médicaments et produits de santé - Règlement sur les produits de santé naturels au Canada. [En ligne, consulté le 18 février 2010] http://www.hc-sc.gc.ca/dhp-mps/prodnatur/about-apropos/index-fra.php
  13. Santé Canada. Produits de santé naturels : 53 recommandations du Comité permanent de la santé. [En ligne, consulté le 29 décembre 2010] http://www.hc-sc.gc.ca/dhp-mps/prodnatur/about-apropos/53_recommend_nhp-cps_tc-tm-fra.php
  14. Santé Canada. Médicaments et produits de santé - Base de données des produits de santé naturels homologués. [En ligne, consulté le 19 novembre 2010] http://webprod.hc-sc.gc.ca/lnhpd-bdpsnh/index-fra.jsp

Le "binge drinking" en grossesse

23 mars 2010

Le binge drinking, appelé aussi intoxication alcoolique aiguë, hyperalcoolisation ou alcoolisation paroxystique intermittente, est généralement défini par la consommation de cinq verres d’alcool ou plus en une seule occasion.

Santé Canada résume une enquête sur la consommation d’alcool chez les femmes enceintes dans les collectivités canadiennes en 2000-2001: 9,9% des femmes enceintes, au moment de l’enquête, déclarent avoir consommé cinq consommations ou plus en une seule occasion une fois par mois ou plus et 2,1% une fois par semaine (1). Il est important de mentionner que la majorité des questions portaient sur les 12 mois précédents, et par conséquent, les réponses des femmes enceintes peuvent refléter une consommation d’alcool avant leur grossesse. Néanmoins, les dernières données publiées sur la prévalence de la consommation d’alcool chez la femme enceinte se retrouvent dans le rapport sur la santé de la mère et de l’enfant au Canada (2005) qui signale que 14% des femmes canadiennes consomment de l’alcool (n’importe quelle quantité) pendant leur grossesse (1).

Données animales

Le retentissement d’une exposition prénatale à l’alcool peut varier considérablement en fonction de différents facteurs. Les modèles animaux suggèrent que le pic plasmatique d’alcool détermine le niveau des dommages. Le pic plasmatique varie en fonction de la quantité d’alcool absorbée par unité de temps, d’où l’inquiétude théorique liée au binge drinking. Il dépend également des modalités de consommation (à jeun, au repas) et d’une grande variabilité individuelle à l’effet tératogène de l’alcool (état de santé, usage d’autres substances psychotropes, capacité à métaboliser l’alcool, bagage génétique du fœtus) (2,3).

Études épidémiologiques chez l’humain

L’exposition à un épisode de binge drinking durant la grossesse peut être préoccupante dans le développement du système nerveux central du fœtus, organe le plus vulnérable aux effets de l’alcool. Cela n’exclut pas que d’autres organes soient aussi vulnérables à l’exposition d’une consommation excessive d’alcool.

La majorité des études se sont intéressées aux trois principales caractéristiques du syndrome d’alcoolisation fœtale :

1)Les malformations majeures structurelles ou anatomiques
Jusqu’à présent, les quelques études menées à ce sujet ne démontrent pas d’augmentation significative du risque de malformations majeures après une exposition au binge drinking durant la grossesse. Néanmoins, leur interprétation est toujours limitée par de nombreux facteurs confondants : dose, période d’exposition variable ou imprécise, fréquence des épisodes, non-contrôle de facteurs de confusion comme la consommation de drogues et de tabac, biais d’information et faible puissance statistique. Un risque accru de malformations spécifiques à certains organes ne peut être écarté lors d’excès périodiques d’alcool pendant leur période de formation, mais il manque actuellement des données pour estimer les risques réels (2, 4-7).

2)Le retard de croissance pré et postnatal
Sept études se sont intéressées au lien entre le binge drinking et la croissance fœtale, trois ont montré une diminution statistiquement significative, mais faible et sans portée clinique réelle, du poids à la naissance après des épisodes d’alcoolisation paroxystique pendant la grossesse (5,8,9). Encore une fois, l’interprétation des études reste difficile étant donné de nombreux facteurs confondants comme la consommation de tabac et l’exposition régulière à l’alcool (2,4, 8-12).

3)Les dysfonctionnements du système nerveux central
Quelques études ont observé une corrélation entre la consommation ponctuelle de cinq verres d’alcool ou plus pendant la grossesse et des problèmes liés à l’apprentissage, aux performances scolaires, et à des déficits de l’attention et de mémoire chez l’enfant (13-16), alors que d’autres n’ont pas trouvé de répercussions significatives sur de développement des enfants (17, 20). Par exemple, un degré plus important de comportement désinhibé a été montré chez les enfants exposés in uteroà un ou plusieurs épisodes de binge drinking dans une étude ne décelant par ailleurs aucune conséquence sur les scores de développement jusqu’à l’âge de sept ans (10). D’après une étude de cohorte constituée entre 1975-1977, il existe également une prévalence plus élevée de maladies psychiatriques chez les jeunes de 25 ans exposés in utero à un ou plusieurs épisodes de binge drinking (18). Une autre étude rapporte une réduction significative du quotient intellectuel verbal et une augmentation des comportements délinquants chez les enfants dont les mères ont eu des consommations excessives périodiques d’alcool durant toute la grossesse (19). Une étude récente suggère un lien entre le délai d’acquisition du langage et une exposition à l’alcool en fin de grossesse (20).

Finalement, les conclusions des études sur les effets à long terme de la consommation périodique excessive d’alcool ne s’accordent pas sur la description d’une période gestationnelle plus à risque pour la survenue d’effets néfastes pour l’enfant à naître (2,3, 13,20,21).

En résumé

Les études publiées jusqu’à présent montrent que la consommation excessive périodique d’alcool peut avoir un impact sur le poids à la naissance des enfants exposés in utero, ainsi que des séquelles neuropsychologiques. De nombreux facteurs confondants limitent l’interprétation des études et il est nécessaire de poursuivre les recherches sur les effets du binge drinking avant de statuer sur les risques réels. À ce jour, les données ne supportent pas une augmentation significative du risque de malformations majeures par rapport au risque de base dans la population générale (2 à 3%).

Pour le moment, si les données ne suggèrent pas de répercussions majeures sur la santé du futur enfant, notamment si les épisodes ont été ponctuels avant que la patiente ne se sache enceinte et que toute consommation a été cessée depuis, tous les experts s’entendent cependant pour éviter complètement les comportements susceptibles de produire des niveaux élevés d’alcoolémie, même occasionnellement (22).

  • Rédigé par Maud Blin Mathieu, D.Pharm (France), assistante de recherche, IMAGe
  • Révisé par Dorothée Briet-Brisseau, D.Pharm (France), assistante de recherche, IMAGe
  • et Brigitte Martin, pharmacienne, M.Sc., IMAGe
  • Mars 2010

Références

  1. Agence de la santé publique du Canada. Consommation d’alcool et grossesse : une importante question sociale et de santé publique au Canada 2007. [en ligne. Page consultée le 17 mars 2010]. http://www.phac-aspc.gc.ca/publicat/fasd-ru-ectaf-pr-06/4-fra.php
  2. Henderson J, Kesmodel U, Gray R. Systematic review of the fetal effects of prenatal binge-drinking. J Epidemiol Community Health 2007 ;61(12):1069-73.
  3. Gladstone J, Nulman I, Koren G. Reproductive risks of binge drinking during pregnancy. Reprod Toxicol 1996;10(1):3-13.
  4. Plant M. Maternal use of alcohol and other drugs during pregnancy and birth abnormalities: further results from a prospective study. Alcohol Alcohol 1988;24(4):355-7.
  5. Bell R, Lumley J. Alcohol consumption, cigarette smoking and fetal outcome in Victoria, 1985. Community Health Stud 1989;13(4):484-91.
  6. Ethanol. Dans : REPRORISK® System (version électronique). Truven Health Analytics, Greenwood Village, Colorado, USA. Accessible à : http://www.micromedexsolutions.com/ 
  7. DeRoo LA, Wilcox AJ, Drevon CA, Lie RT. First-trimester maternal alcohol consumption and the risk of infant oral clefts in Norway: a population-based case-control study. Am J Epidemiol 2007;166(7):775-85.
  8. Sampson PD, Bookstein FL, Barr HM, Streissguth AP. Prenatal alcohol exposure, birthweight, and measures of child size from birth to age 14 years. Am J Public Health 1994;84(9):1421-8.
  9. Passaro KT, Little RE, Savitz DA, Noss J. The effect of maternal drinking before conception and in early pregnancy on infant birthweight. The ALSPAC Study Team. Avon Longitudinal Study of Pregnancy and Childhood. Epidemiology 1997;8(1):112-3.
  10. Nulman I, Rovet J, Kennedy D, et al. Binge alcohol consumption by non-alcohol-dependent women during pregnancy affects child behaviour, but not general intellectual functioning; a prospective controlled study. Arch Womens Ment Health 2004;7(3):173-81.
  11. Tolo KA, Little RE.Occasional binges by moderate drinkers: implications for birth outcomes. Epidemiology 1993;4(5):415-20.
  12. Whitehead N, Lipscomb L. Patterns of alcohol use before and during pregnancy and the risk of small-for-gestational-age birth. Am J Epidemiol 2003; 158(7):654-62.
  13. Streissguth AP, Barr HM, Martin DC. Maternal alcohol use and neonatal habituation assessed with the Brazelton scale.Child Dev 1983;54(5):1109-18.
  14. Streissguth AP, Barr HM, Sampson PD, Bookstein FL, Darby BL. Neurobehavioral effects of prenatal alcohol: Part I. Research strategy. Neurotoxicol Teratol 1989;11(5):461-507.
  15. Streissguth AP, Barr HM, Sampson PD. Moderate prenatal alcohol exposure: effects on child IQ and learning problems at age 7 1/2 years. Alcohol Clin Exp Res 1990;14(5):662-9.
  16. Streissguth AP, Barr HM, Sampson PD, Bookstein FL. Prenatal alcohol and offspring development: the first fourteen years. Drug Alcohol Depend 1994;36(2):89-99.
  17. Olsen J, Effects of moderate alcohol consumption during pregnancy on child development at 18 and 42 months. Alcohol Clin Exp Res 1994;18(5):1109-13
  18. Barr HM, Bookstein FL, O'Malley KD, et al. Binge drinking during pregnancy as a predictor of psychiatric disorders on the Structured Clinical Interview for DSM-IV in young adult offspring. Am J Psychiatry 2006;163(6):1061-5.
  19. Bailey BN, Delaney-Black V, Covington CY, et al. Prenatal exposure to binge drinking and cognitive and behavioral outcomes at age 7 years. Am J Obstet Gynecol 2004;191(3):1037-43.
  20. Colleen O'Leary C, Zubrick SR, Taylor CL, et al. Prenatal alcohol exposure and language delay in 2-year-old children: the importance of dose and timing on risk. Pediatrics 2009;123(2):547-54.
  21. Sun Y, Strandberg-Larsen K, Vestergaard M, et al. Binge Drinking During Pregnancy and Risk of Seizures in Childhood: A Study Based on the Danish National Birth Cohort. Am J Epidemiol. 2008.
  22. Beaulac-Baillargeon L. De la mère au nourrisson- La prise d’alcool pendant la grossesse et l’allaitement. Québec pharmacie 2008; 55(7) http://www.professionsante.ca/files/2009/11/qp_mere_juillet_aout08.pdf 

Le clomiphène en allaitement

28 janvier 2010

Le clomiphène, commercialisé sous le nom de Clomid® ou Serophene® est indiqué pour l’induction ou la stimulation de l'ovulation.

Données pharmacocinétiques

Il n’existe pas de données sur le passage du clomiphène dans le lait maternel. Les concentrations plasmatiques ne sont pas répertoriées et ne nous permettent pas d’évaluer une exposition possible pour le nourrisson. Notons que le temps de demi-vie d’élimination de cinq jours pourrait suggérer une accumulation possible chez le nourrisson si le traitement se prolonge ou est répété (1-3).

Données épidémiologiques chez l’humain

À ce jour, il n’y a pas de données épidémiologiques sur l’utilisation du clomiphène dans l’induction de l’ovulation chez la femme qui allaite. Les inquiétudes concerneraient son influence sur la lactation.

Par son action sur la prolactine, le clomiphène est susceptible d’affecter la production de lait. Bien que le clomiphène ne soit plus utilisé pour cette indication, des études comparatives ont été réalisées chez 200 femmes environ afin d’évaluer son effet sur la suppression de la lactation en post-partum immédiat et le soulagement des douleurs liées aux engorgements. Les résultats ont montré l’efficacité du clomiphène aussi bien sur l’inhibition de la lactation que sur l’atténuation des douleurs par rapport au placebo. L’effet sur la production de lait chez des femmes dont l’allaitement est établi depuis plusieurs mois n’est pas connu mais est probablement minime (2,4).

En résumé

Aucune donnée n’est disponible à ce jour sur le passage du clomiphène dans le lait maternel. Certains facteurs comme l’âge de l’enfant allaité, la façon dont se passe l’allaitement (production de lait satisfaisante ou pas, fréquence des tétées) ainsi que ses bienfaits doivent être considérés avant d’entreprendre un traitement au clomiphène. De plus, il semble important de rappeler que l’allaitement joue un rôle notable sur l’inhibition de l’ovulation et peut être un facteur défavorable dans le cadre d’une planification de grossesse.

  • Rédigé par Dorothée Briet-Brisseau , D.Pharm (France), assistante de recherche, IMAGe
  • Brigitte Martin, pharmacienne
  • Caroline Morin, Pharmacienne
  • Janvier 2010

Référence

  1. Briggs GG, Freeman RK, Yaffe SJ. Drugs in pregnancy and lactation. A reference guide to fetal and neonatal risk. 8th ed. Philadelphia, PA: Lippincott William & Wilkins 2008: 388
  2. Hale TW. Medication and mother’s milk. 13th ed. Amarillo: Hale publishing, 2008: 222
  3. De Schuiteneer B, De Coninck B. Médicaments et allaitement. 2ème ed. Bruxelles : Arnette Blackwell, 1996: 324
  4. Anderson P, Sauberan J. Drug and lactation database (Lactmed) 15/08/08 (cited 21/01/10) from http://toxnet.nlm.nih.gov/newtoxnet/lactmed.htm

Le sulfate de sélénium en grossesse

21 janvier 2010

Le sulfate de sélénium (Selsun Bluemd, Verselmd et autres produits) est un agent anti-infectieux ayant une activité antibactérienne et une faible activité antifongique. La lotion à 1% s’utilise pour contrôler les pellicules du cuir chevelu alors que celle à 2,5% est aussi indiquée pour la dermatite séborrhéique du cuir chevelu et au niveau cutané pour le Tinea versicolor (pityriasis versicolor) (1).

Données pharmacocinétiques

Il semble qu’il n’y ait pas d’absorption percutanée de sélénium (lotion 1% sur cuir chevelu) lorsqu’il est appliqué sur une peau saine. Cependant, l’absorption percutanée est possible lorsque le produit est appliqué sur une peau endommagée. On a rapporté un cas de toxicité systémique significative chez une femme ayant utilisé pour une période prolongée une lotion de sélénium sur une lésion ouverte du cuir chevelu (1).

Données animales

Les études animales ont donné des résultats variables. Des doses chroniques élevées de sélénium dans des études chez les rats et les souris ont été associées avec des malformations ainsi que chez des moutons et des chevaux ayant une alimentation excessive en sélénium. D’autres études avec le sélénite de sodium chez les souris, rats, lapins, hamsters, cochons et chats et avec la sélénométhionine (forme de sélénium retrouvé dans l’alimentation des humains) chez les primates se sont toutefois révélées négatives. Les études avec le sélénium métallique chez les cochons et les vaches se sont aussi révélées négatives bien que, chez ces dernières, on ait constaté une augmentation de la mortalité fœtale (2,3).

Bien que les sels de sélénium traversent le placenta selon des études animales et humaines, des données provenant de diverses espèces animales, dont des primates, indiquent qu’en présence de concentrations sériques maternelles élevées de sélénium, le placenta protège le fœtus de la toxicité au sélénium (2).

Données épidémiologiques chez l’humain

Des études humaines portant spécifiquement sur le potentiel tératogène du sélénium ne semblent pas avoir été publiées. Toutefois, des études épidémiologiques conduites dans les années 1970 n’ont pas réussi à établir de lien entre les taux de sélénium dans l’environnement, le placenta ou les foies fœtaux et la survenue de diverses issues anormales de grossesse. Il y a un cas rapporté d’une femme enceinte de six semaines et demi ayant eu une intoxication accidentelle sévère à 160 mg de sélénite de sodium. Elle a accouché à terme d’un enfant apparemment normal lors de son évaluation à trois mois de vie. De plus, le sélénium est un oligo-élément présent normalement dans le sang et les tissus d’une femme enceinte (2).

En résumé

En résumé, les études épidémiologiques négatives chez l’humain et les études animales démontrant l’effet protecteur du placenta contre la toxicité du sélénium pour le fœtus sont rassurantes. Ceci, combiné à une utilisation hebdomadaire ou pour une période limitée, sur une surface cutanée restreinte et relativement intacte, avec un temps de contact adéquat (rinçage après quelques minutes) ne semble pas présenter de risque significatif pour le fœtus (1). À noter, d’autres traitements pour le tinea versicolor comme le clotrimazole en crème sont privilégiés en première intention car leur innocuité est mieux attestée (4, 5).

  • Rédigé par Geneviève Fortin, pharmacienne
  • Révisé par Brigitte Martin et Sonia Boulanger, pharmaciennes
  • Novembre 2003

Références 

  1. Selenium In: McEvoy GK, ed. AHFS Drug Information® (2002). [En ligne: STAT!Ref Online Electronic Medical Library.] Bethesda, MD: American Society of Health-System Pharmacists, Inc. 2002. Adresse: http://online.statref.com/document.aspx?fxid=1&docid=28
  2. Sélénium. Dans : REPRORISK® System (version électronique). Truven Health Analytics, Greenwood Village, Colorado, USA. Accessible à : http://www.micromedexsolutions.com/ 
  3. Schardein JL. Chemically induced birth defects. 2nd ed. Marcel Dekker New-York 1993, 440
  4. Fitzpatrick TB, Johnson RA, Wolff K, Suurmond D. Color Atlas ans Synopsis of clinical dermatology. 4th ed. USA: edition Mc Graw-Hill Medical publishing division, 2001:722
  5. Schaefer P. Drugs during pregnancy and lactation. 1st edition. Netherlands: Schaefer editor, 2001

Le mébendazole dans le traitement des helminthiases intestinales chez la femme enceinte

20 janvier 2010

Le mébendazole, commercialisé sous le nom de Vermox®, possède un large spectre d’action et est efficace contre la plupart des helminthiases intestinales dont Enterobius vermicularis (oxyure) le plus rencontré en Amérique du Nord. Son action antihelminthique repose sur l’inhibition du captage du glucose associé à un épuisement du glycogène et une diminution de la formation d’ATP.

Données animales

Les études animales effectuées chez le rat et la souris révèlent des effets tératogènes et embryotoxiques après l’administration orale de doses comparables ou supérieures à celles utilisées chez humain. Ces effets n’ont pas été mis en évidence dans d’autres espèces animales (1-3).

Données épidémiologiques chez l’humain

Malgré l’inquiétude théorique liée au potentiel tératogène du mébendazole chez deux espèces animales, les données humaines sont rassurantes.

Chez l’humain, le mébendazole est presque exempt d’action pharmacologique. Il est très peu absorbé par la muqueuse intestinale (de 2 à 10 %) et est essentiellement excrété sous forme inchangée dans les selles (4).

La principale étude sur l’innocuité du mébendazole en grossesse est une étude de cohorte menée parl’Organisation Mondiale de la Santé (OMS) en 1999 auprès de 5275 femmes enceintes exposées au mébendazole pour une ankylostomiase, dont 407 au premier trimestre. Elle ne montre pas d’augmentation significative du taux de malformations majeures dans le groupe traité par rapport au groupe témoin.

Par ailleurs les taux de mortalité périnatale ainsi que le nombre de bébés de petit poids étaient moins élevés dans le groupe traité que dans le groupe témoin, possiblement en raison de l’éradication de l’agent infectieux et, par conséquent, du meilleur état nutritionnel des mères (5).

L’ensemble des autres données issues d’études de cohorte prospectives comparatives et du fabricant rassemble environ 1100 femmes exposées au mébendazole et près de 400 femmes au premier trimestre; elles ne suggèrent pas d’augmentation du risque de malformations majeures (6-11).

À ces données d’innocuité, on peut ajouter un recul clinique important du mébendazole en grossesse. On estime que l’oxyurose est très répandue dans le monde entier et atteint un milliard d’individus avec une nette prédominance dans les régions tropicales et sub-tropicales (12,13).

En résumé

Ainsi, compte tenu du potentiel tératogène suggéré chez l’animal et puisque l’entérobiase comporte peu de risque durant la grossesse, plusieurs auteurs sont d’avis qu’il est préférable d’attendre la fin de premier trimestre pour traiter la femme enceinte avec le mébendazole. Néanmoins, ses données pharmacocinétiques, sa bonne tolérance et ses données d’innocuité en grossesse sont rassurantes pour une femme exposée avant de savoir qu’elle est enceinte ou lorsqu’on doit traiter une autre helminthiase au premier trimestre.

On pourra rappeler à la patiente les mesures de nettoyage minutieux (logement et vêtements, ongles coupés) dans le but de détruire les oeufs d'helminthes et de prévenir la réinfection.

  • Rédigé par Maud Blin Mathieu, D.Pharm (France), assistante de recherche, IMAGe
  • Révisé par Dorothée Briet-Brisseau , D.Pharm (France), assistante de recherche, IMAGe
  • Janvier 2010

Références

  1. Klasco RK (ed): Reprorisk® System, Reprotox mebendazole In:Thomson Micromedex, Greenwood Village, Colorado, USA. 2009
  2. Schardein JL. Chemically induced birth defects. 2nd ed. Marcel Dekker New-York 1993, 404-415
  3. Briggs GG, Freeman RK, Yaffe SJ. Drugs in pregnancy and lactation. A reference guide to fetal and neonatal risk. 8th ed. Philadelphia, PA: Lippincott William & Wilkins 2008, 1112-1113
  4. Mebendazole In: McEvoy GK, ed. AHFS Drug Information® (2009). [En ligne: STAT!Ref Online Electronic Medical Library.] Bethesda, MD: American Society of Health-System Pharmacists, Inc. 2009. Adresse: http://online.statref.com/document.aspx?fxid=1&docid=28
  5. De Silva NR, Sirisena JLGJ, Gunasekera DPS, Ismail MM, de Silva HJ. Effect of mebendazole therapy during pregnancy on birth outcome. Lancet 1999, 353:1145-1149
  6. Diav-Citron O, Shechtman S, Arnon J, Lubart I, Ornoy A. Pregnancy outcome after gestational exposure to mebendazole: A prospective controlled cohort study. Am J Obstet Gynecol 2003,188:282-5
  7. Schaefer P, Paid P, Miller RK. Drugs during pregnancy and lactation. 2nd edition. Schaefer, Peters and Miller editors. 2007, 162-163
  8. Gyorkos TW, Larocque R, Casapia M, Gotuzzo E. Lack of risk of adverse birth outcomes after deworming in pregnant women. Pediatr Infect Dis J 2006, 25:791-4
  9. Briggs GG, Freeman RK, Yaffe SJ. Drugs in Pregnancy and Lactation: A Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk, 6th ed. Philadelphia, Pa.: Lippincott Williams & Wilkins, 2002, 841
  10. Briggs GG, Freeman RK, Yaffe SJ. Drugs in pregnancy and lactation. A reference guide to fetal and neonatal risk. 8th ed. Philadelphia, PA: Lippincott William & Wilkins 2008, 1112,1113
  11. Shepard TH. Catalog of Teratogenic Agents, 8 th ed. Baltimore, MD : Johns Hopkins University Press 1995, 261
  12. Aubry P. Parasitoses digestives dues à des nématodes 2008 [En ligne. Page consultée le 16 janvier 2010] http://medecinetropicale.free.fr/cours/nematode.htm
  13. Evi JB, Yaho W, Baro-Kiki PC, Menan EHI, Koné M. Helminthoses intestinales en milieu scolaire dans 6 villes du sud-ouest de la Côte d’Ivoire. 2007 [En ligne. Page consultée le 16 janvier 2010] http://www.pathexo.fr/documents/articles-bull/T100-3-3051-2p.pdf

Le cannabis en allaitement

19 janvier 2010

Données pharmacocinétiques

En raison de son caractère lipophile, la marijuana, dont le principe actif majeur est le THC (delta-9-tetrahydrocannabinol), se concentre dans le lait maternel et les concentrations qu'on y mesure peuvent être jusqu'à 8 fois plus élevées que dans le compartiment sanguin de la mère. D’après une étude réalisée chez deux femmes ayant fumé un joint de marijuana, un enfant allaité recevrait environ 0,8% de la dose maternelle ajustée au poids, par tétée. Le THC et ses métabolites sont retrouvés dans les selles des enfants allaités, ce qui met en évidence le passage significatif du produit dans le lait maternel (1-3).

Les données pharmacocinétiques montrent que les concentrations plasmatiques du THC sont maximales environ 10 minutes après la fin des bouffées. Les concentrations maximales dans le lait maternel sont probablement un peu retardées en raison du temps nécessaire à la redistribution. Le produit s'élimine de façon bi phasique, c'est-à-dire de façon rapide dans les premières heures (on rapporte que les concentrations plasmatiques diminuent de 50% dans les premières 15 minutes après le pic) puis plus lente (6).

Données épidémiologiques chez l’humain

Les études disponibles ne permettent pas d’associer d'effets nocifs à court terme pour l'enfant allaité. Une étude comptant 27 nourrissons exposés à la marijuana par le lait maternel n'a pas montré d'effets significatifs sur le développement des enfants à un an, comparativement à un groupe témoin de 35 enfants non exposés. À noter cependant que dans cette étude, seules six femmes fumaient de façon régulière (quotidienne) de la marijuana (4). Une autre étude réalisée sur 68 enfants d’un an exposés à la marijuana par le lait maternel (dont 54 au cours de la grossesse) a permis de déceler un retard du développement moteur après une exposition importante (plus d’un jour sur deux) pendant le premier mois de vie comparativement à un groupe témoin (5). Une consommation moins importante n’était pas associée à un risque plus élevé. Dans cette étude, 20% des femmes fumaient moins d’une fois par semaine et 7% des femmes fumaient tous les jours. De plus, les scores du développement mental n’ont pas été affectés par la consommation de marijuana pendant l’allaitement.

Des signes de somnolence, une diminution de la fréquence et de la durée de l’allaitement chez les enfants exposés au THC sont rapportés de façon anecdotique (1).

En résumé

À partir de ces données, il est probablement raisonnable de recommander qu'une femme ayant fumé un joint attende au moins deux à trois heures avant de reprendre l'allaitement. Il serait peut-être même prudent de sauter le boire qui suit la prise de marijuana, de façon à diminuer encore plus la quantité transférée à l'enfant. Bien entendu, il restera du THC dans le lait maternel lors du prochain allaitement, mais les quantités seront moindres et il est peu probable qu'elles affectent l'enfant. Le THC et ses métabolites seront cependant détectables dans l'organisme de l'enfant. Cette mesure vaut pour une femme qui aurait consommé un joint de façon occasionnelle (par ex. moins d'une fois par semaine). Une femme qui ne peut s'abstenir de fumer régulièrement ne devrait pas allaiter, car le THC et ses métabolites pourraient alors s'accumuler de façon plus importante dans l'organisme de l'enfant. Elle devrait également s'abstenir de fumer en présence de l'enfant.

  • Rédigé par Brigitte Martin, pharmacienne
  • Révisé par Dorothée Briet-Brisseau, D.Pharm (France), Assistance de recherche, IMAGe
  • 19 janvier 2010

Références

  1. Djulus J, Morreti M, Koren G. Marijuana use and breastfeeding. Can Fam Physician 2005;51:349-50
  2. Djulus J. Substances illicites. Dans Ferreira dir. Grossesse et allaitement Guide thérapeutique. Montréal: Édition du CHU Sainte-Justine 2007: p151-152
  3. Perez-reyes M, Wall ME. Presence of delta9-tetrahydrocannabinol in human milk. New England J. Med. 1982, 307, 819-820
  4. Tennes K, Avitable N, Blackard C, Boyles C, Hassoun B, Holmes L, Kreye M. Marijuana; prenatal and postnatal exposure in human. NIDA Res Monogr 1985;59;48-60
  5. Astley SJ, Little RE. Maternal marijuana use during lactation and infant development at one year. Neurotoxicol Teratol. 1990;12(2):161-8.
  6. Santé Canada, [En ligne. Page consultée le 15 janvier 2010]. http://www.hc-sc.gc.ca/dhp-mps/marihuana/how-comment/medpract/infoprof/clinical-clinique-fra.php

La vaccination contre la grippe A (H1N1) chez la femme enceinte ou qui allaite - une mise à jour

 14 janvier 2010

Les femmes enceintes représentent un groupe de la population à risque de complications graves de la grippe AH1N1 (hospitalisation, pneumonie, accouchement prématuré, etc.) (1-4). Les femmes enceintes constituent un groupe prioritaire pour la vaccination selon la liste établie par le gouvernement du Canada (1). Les professionnels de la santé doivent donc encourager les femmes enceintes à se faire vacciner (1,2,4).

La campagne de vaccination contre la grippe A H1N1 a débuté au mois de novembre au Québec. Au départ, seul le vaccin inactivé adjuvanté était disponible. Par la suite, deux types de vaccins ont été mis à la disposition de la population : l’un avec adjuvant et l’autre sans adjuvant. La plupart des Canadiens ont reçu le vaccin adjuvanté (1). L’adjuvant de type squalène, une substance organique naturelle, permet d’augmenter la réponse immunitaire du sujet vacciné et d’obtenir une meilleure protection avec une quantité moindre d’antigène (5). Cette méthode permet donc de produire une plus grande quantité de vaccins à moindre coût (5,6).

Étant donné le manque de données par rapport à l’utilisation de ce type particulier d’adjuvant durant la grossesse, le vaccin sans adjuvant a été proposé comme l’option à privilégier chez les femmes enceintes (7). En effet, les procédés de fabrication du vaccin sans adjuvant sont les mêmes que pour le vaccin contre l’influenza saisonnier pour lequel l’innocuité durant la grossesse a déjà été attestée (1,6,7). La recommandation d’administrer le vaccin sans adjuvant à toutes les femmes enceintes, peu importe le stade de leur grossesse s’avère donc une précaution (7). Cela ne signifie donc pas qu’une femme enceinte ayant reçu le vaccin adjuvanté expose son fœtus à un risque tératogène ou à tout autre risque particulier (8). Il est possible que des femmes enceintes aient reçu le vaccin avec adjuvant au moment où leur grossesse n’était pas encore connue et ces patientes devraient être rassurées.

Les deux types de vaccins contre la grippe A H1N1 contiennent de faibles quantités de thimérosal et cela ne comportent pas de risque particulier pour la mère et le fœtus (8-10). Le polysorbate 80 présent dans le vaccin est un émulsifiant utilisé pour stabiliser la qualité du vaccin. Cette substance ne présente pas non plus de risque pour les femmes enceintes (10).

Avec les informations dont nous disposons, il semble que dans un contexte de pandémie, les bienfaits à vacciner les femmes enceintes, particulièrement celles au deuxième et troisième trimestres, surpassent fort probablement les risques potentiels (8,9).

Puisqu’il s’agit d’un vaccin inactivé, une femme qui allaite peut se faire vacciner contre la grippe A (H1N1) avec le vaccin (avec ou sans adjuvant) et doit être encouragée à le faire car tout comme pour l’influenza saisonnier, elle est un contact pour la transmission de l’infection à son nourrisson (11).

  • Rédigé par Lyne Tardif, pharmacienne
  • 14 octobre 2009;
  • mise à jour 13 janvier 2010

Références

  1. Agence de la santé publique du Canada. Principes directeurs sur la séquence de la vaccination contre la grippe H1N1. 2009 . [En ligne. Page consultée le 13 janvier 2010]. http://www.phac-aspc.gc.ca/alert-alerte/h1n1/vaccine_vaccin-fra.php
  2. Centers for Disease Control and Prevention. 2009 H1N1 Influenza Vaccine. 2009 . [En ligne. Page consultée le 18 septembre 2009]. http://www.cdc.gov/h1n1flu/vaccination/public/vaccination_qa_pub.htm
  3. Agence de la santé publique du Canada .Information- Grossesse et virus de la grippe H1N1. 2009 . [En ligne. Page consultée le 13 janvier 2010]. http://www.phac-aspc.gc.ca/alert-alerte/h1n1/pregnancy-grossesse-fra.php
  4. Jamieson DJ, Honein MA, Rasmussen SA, et al. H1N1 2009 influenza virus infection during pregnancy in the USA. Lancet 2009;374(9688):451-8.
  5. Agence de la santé publique du Canada.Le vaccin contre le virus de la grippe H1N1. 2009 . [En ligne. Page consultée le 18 septembre 2009]. http://www.phac-aspc.gc.ca/alert-alerte/h1n1/info_vaccine_vaccin-fra.php
  6. Organisation mondiale de la santé. Vaccins contre le nouveau virus grippal A(H1N1). 2009. [En ligne. Page consultée le 18 septembre 2009]. http://www.who.int/csr/disease/swineflu/frequently_asked_questions/vaccine_preparedness/fr/index.html
  7. Agence de la santé publique du Canada. Vaccin contre la grippe H1N1 : recommandations sur les doses. 2009 [En ligne. Page consultée le 13 janvier 2010]. http://www.phac-aspc.gc.ca/alert-alerte/h1n1/vacc/recommendation-recommandation-fra.php
  8. Agence de la santé publique du Canada. Question fréquentes - Virus H1N1. 2009. [En ligne. Page consultée le 18 septembre 2009]. http://www.phac-aspc.gc.ca/alert-alerte/h1n1/faq_rg_h1n1-fra.php#vac
  9. Thompson WW, Price C, Goodson B, et al. Early thimerosal exposure and neuropsychological outcomes at 7 to 10 years. N Engl J Med 2007;357(13):1281-92.
  10. Société des obstétriciens et gynécologue du Canada. HIN1 et la grossesse- Mise à jour. 2009 [En ligne. Page consultée le 13 janvier 2010]. http://www.sogc.org/h1n1/NOV0309H1N1UpdateContentOfVaccineFR.pdf
  11. Protocole d’immunisation du Québec (PIQ). Chapitre 1: Principe généraux d’immunologie et d’immunisation. Avril 2009, 5e édition : 35.

2009

Le chlorure d’aluminium pour l’hyperhidrose chez la femme enceinte

6 mai 2009

L’antisudorifique Drysolmd contient du chlorure d’aluminium à 6,25% (Drysol douxmd) ou 20% (Drysolmd) dans une base d’alcool. Le Certain drimd contient du chlorure d’aluminium à 12,5% dans une base d’alcool. Les antisudorifiques habituellement utilisés de façon quotidienne contiennent quant à eux des sels de chlorohydrate d’aluminium ou aluminium-zirconium de 15-25%.

Données animales

Les études animales ont démontré que l’aluminium peut pénétrer le placenta et s’accumuler dans les tissus du fœtus, particulièrement dans les os (1). Le chlorure d’aluminium administré de façon intrapéritonéale à doses élevées à des rates durant la période d’embryogenèse a causé des retards de croissance importants ainsi que des anomalies fœtales. L’administration d’une dose unique par voie intraveineuse durant la période d’embryogenèse chez les souris s’est également révélée fœtotoxique. Par contre, le chlorure d’aluminium administré aux rates pendant toute la gestation à 0,1% dans la diète n’a révélé aucune embryotoxicité, tératogénicité ou retard de croissance (2).

Données pharmacocinétiques

Flarend et ses collaborateurs ont mesuré l’absorption percutanée d’aluminium suite à l’application unique d’un antisudorifique à base de chlorohydrate d’aluminium chez deux sujets sous des conditions occlusives (3). En analysant l’élimination urinaire d’aluminium pendant deux semaines, on calcule que 3,6 mcg d’aluminium a été absorbé suite à une application unique d’antisudorifique. L’absorption moyenne d’aluminium serait donc d’environ 0,25 mcg/jour, ce qui représente 2,5% de la quantité d’aluminium quotidienne absorbée sous une diète normale. Il est à noter que le chlorohydrate d’aluminium étudié par Flarend et collaborateurs et le chlorure d’aluminium contenu dans le Drysolmd et leCertain drimd constituent des sels d’aluminium différents.

Données épidémiologiques chez l’humain

Aucune donnée humaine n’est publiée à ce jour sur l’utilisation du chlorure d’aluminium en grossesse. Les données concernent plutôt l’hydroxyde d’aluminium contenu dans les antiacides couramment utilisés. L’hydroxyde d’aluminium réagit dans l’estomac avec les acides gastriques pour former du chlorure d’aluminium, qui sera alors absorbé de façon systémique. Aucun effet néfaste n’a été démontré suite à l’administration orale d’hydroxyde d’aluminium à des doses de 260 mg Al/kg/jour à des rates et des souris gravides. Une femme ayant consommé environ 75 comprimés/jour d’antiacides pendant toute sa grossesse (environ 5,2 g Al/jour) a donné naissance à une fille souffrant de troubles neurodégénératifs avec retard mental, retard de croissance, épilepsie et spasticité. Toutefois, à doses usuelles, aucun cas de toxicité fœtale ou néonatale attribuable à l’aluminium n’a été rapporté (1).

En résumé

Ainsi, l’utilisation en grossesse de produits contenant de l’aluminium semble rassurante aux doses habituelles recommandées. Le Drysolmd devrait être réservé aux patientes dont la sudation n’est pas contrôlée avec un antisudorifique usuel. Il devrait être utilisé régulièrement jusqu’à ce que la sudation soit contrôlée. Ensuite, une application hebdomadaire devrait suffire. Le traitement devrait d’abord débuter avec le Drysol douxmd (6,25%). Le Drysolmd à 20% devrait être utilisé en dernier recours et seulement sur les mains et les pieds. Pour minimiser l’absorption, les femmes enceintes devraient s’abstenir d’utiliser ce produit dans des conditions occlusives.

  • Rédigé par Andréanne Précourt, pharmacienne
  • Révisé par Brigitte Martin, pharmacienne
  • Décembre 2004

Références

  1. Reinke CM, Breitkreutz J, Leuenberger H. Aluminium in over-the-counter drugs: risks outweigh benefits? Drug Saf. 2003;26(14):1011-25.
  2. Domingo JL. Reproductive and developmental toxicity of aluminum: a review. Neurotoxicol Teratol 1995;17:515-21.
  3. Flarend R, Bin T, Elmore D, Hem SL. A preliminary study of the dermal absorption of aluminium from antiperspirants using aluminium-26. Food Chem Toxicol 2001;39:163-8.

Le pamoate de pyrantel pour l’entérobiase chez la femme enceinte

6 mai 2009

Le pamoate de pyrantel (Combantrinmd) est le seul anthelminthique indiqué pour le traitement de l’entérobiase (oxyurose) disponible en vente libre au Canada.

Données pharmacocinétiques

Le pamoate de pyrantel agit comme bloqueur neuromusculaire dépolarisant par libération d’acétylcholine et inhibition de la cholinestérase chez le parasite. Il est mal absorbé par la muqueuse intestinale : moins de 15 % du médicament est excrété dans l'urine sous forme inchangée, la plus grande partie étant excrétée dans les selles (1,2).

Données animales

Les études animales menées chez quatre espèces animales n’ont pas montré d’effets tératogènes à doses similaires ou supérieures utilisées chez l’humain (3,4).

Données épidémiologiques chez l’humain

Les données publiées sur les femmes enceintes exposées au pamoate de pyrantel en cours de grossesse sont quasi inexistantes. Une seule étude menée en 1990 chez 32 femmes enceintes atteintes de nématodoses intestinales et traitées avec le pamoate de pyrantel entre la 14ème et la 32ème semaine a été publiée, sans que les issues de grossesse ne soient précisées (5). Les auteurs rapportent une grande efficacité et une bonne tolérance au médicament, et proposent qu’il s’agisse d’un traitement de premier recours des helminthiases intestinales chez la femme enceinte.
Vingt cas d’exposition au pamoate de pyrantel durant la grossesse ont été recensés au sein de l’étude de cohorte menée par l’OMS en 1999 sur l’innocuité du mébendazole dans le traitement des ankylostomes chez la femme enceinte; les issues de grossesse ne sont pas décrites dans cette étude (6).

En résumé

Malgré la quasi-absence de données épidémiologiques durant la grossesse, le recul d’utilisation du pamoate de pyrantel chez la femme enceinte semble important (7). Les données pharmacocinétiques, sa bonne tolérance ainsi que les données de tératogénicité chez l’animal sont rassurantes. Certains auteurs considèrent le pamoate de pyrantel comme un agent de premier recours au premier trimestre ou après le premier trimestre (7,8). Devant les données limitées, d’autres auteurs recommandent d’autres options de traitement pour lesquelles il existe davantage de données d’innocuité, notamment lors du premier trimestre, comme le mébendazole (9).
En résumé, on pourra d’abord rappeler que l’entérobiase comporte très peu de risque pour la femme enceinte et son fœtus et qu’il n’y a pas de risque à ne pas la traiter en grossesse (10,11). Compte tenu du manque de données d’innocuité du pamoate de pyrantel chez la femme enceinte, on attendra idéalement la fin de premier trimestre pour la traiter. Cette réponse pourra néanmoins être individualisée en fonction de la présence et de l’acceptation des symptômes.

Voir « Les helminthiases intestinales et les anthelminthiques chez la femme enceinte ou qui allaite » paru dans la revue Québec Pharmacie pour plus d’informations sur le traitement des helminthiases durant la grossesse.

  • Rédigé par Maud Blin Mathieu, D. Pharm. (France), assistante de recherche, IMAGe
  • Révisé par Brigitte Martin, pharmacienne
  • Avril 2009

Références

  1. Pyrantel pamoate. Dans: McEvoy GK, ed. AHFS Drug Information® (2009). [En ligne: STAT!Ref Online Electronic Medical Library.] Bethesda, MD: American Society of Health-System Pharmacists, Inc., 2009. Adresse: http://online.statref.com/document.aspx?fxid=1&docid=28
  2. Combantrin®. Dans : Compendium des produits et spécialités pharmaceutiques. 43e éd. Ottawa : Association des pharmaciens du Canada 2008, p.601.
  3. Briggs GG, Freeman RK, Yaffe SJ. Drugs in pregnancy and lactation. A reference guide to fetal and neonatal risk. 8th ed. Philadelphia, PA: Lippincott William & Wilkins 2008, p.1559.
  4. Pyrantel. Dans: REPRORISK® System (version électronique). Truven Health Analytics, Greenwood Village, Colorado, USA. Accessible à : http://www.micromedexsolutions.com/  (Page consultée le 2009-05-04).
  5. Wellfens-Ekka C, Kibora M, Comoe, et al. Efficacité et tolérance de l’Helmintox chez la femme enceinte de Côte d’Ivoire. Médecin d’Afrique Noire 1990;37(12):800-3.
  6. De Silva NR, Sirisena JLGJ, Gunasekera DPS, et al. Effect of mebendazole therapy during pregnancy on birth outcome.Lancet 1999;353:1145-9.
  7. Pyrantel. Dans : CRAT : Centre de Référence sur les Agents Tératogènes, [En ligne]. http://www.lecrat.org/ (Page consultée le 30 avril 2009).
  8. Martin B, Nguyen B. Les helminthiases intestinales et les anthleminthiques chez la femme enceinte ou qui allaite. Québec Pharmacie 2002;49(1) :8-11.
  9. Garbis H, Rost van Tonningen M, Reuvers M. Anti-infective agents. Dans : Schaefer C, Peters P, Miller RK. Drugs During Pregnancy and Lactation: Treatment Options and Risk Assessment. 2nd ed. Amsterdam, Netherlands : Elsevier 2007, p. 165-6.
  10. D’Alauro F, Lee RV, Pao-In K et al. Intestinal parasites and pregnancy. Obstet Gynecol 1985;66:639-43.
  11. Brabin L, Brabin BJ. Parasitic infections in women and their consequences. Adv Parasitol 1992;31:1-81.

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Mise à jour le 3 juin 2015
Créée le 28 août 2014
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